甲基巴多索隆 | 218600-53-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 核转录因子(NF-κB)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 甲基巴多索隆
• 中文别名: 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯；CDDO孤儿药
• 英文名称: bardoxolone methyl
• 英文别名: CDDO-Me；2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oic acid methyl ester；methyl 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oate；2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid methyl ester；RTA 402；2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9(11)-dien-28-oic acid methyl ester；2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9,-dien-28-oic acid methyl ester；methyl 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9(11)-dien-28-oate；methyl 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oate；CDDO-methyl ester；bardoxolone-Me；CDDO-methyl；BARD；methyl (4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicene-4a-carboxylate
• CAS: 218600-53-4
• 化学式: C₃₂H₄₃NO₄
• 分子量: 505.698
• InChiKey: WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N

物化性质

• 熔点：
  215-223°C
• 沸点：
  600.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  84.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2926909090
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Bardoxolone Methyl（RTA 402, TP-155, NSC 713200, CDDO Methyl Ester, CDDO-Me）是一种IKK抑制剂，具有强烈的促凋亡和抗炎作用。同时它还是有效的Nrf2激活剂和NF-κB抑制剂，并能抑制铁死亡。在癌细胞中，Bardoxolone Methyl可诱导凋亡和自噬。

靶点

Target	Value
IKK	(Cell-free assay)
Ferroptosis	()
Nrf2	()
NF-κB	()

体外研究

Bardoxolone Methyl作用于小鼠巨噬细胞，对interferon-Ƴ诱导的一氧化氮的产生具有强效抑制活性，其IC50为0.1 nM。它降低白血病HL-60、KG-1和NB4细胞的生存能力，IC50分别为0.4 μM、0.4 μM 和 0.27 μM。CDDO-ME诱导促凋亡Bax蛋白表达，抑制ERK1 / 2的活化，并且它抑制Bcl-2的磷酸化，这有助于诱导细胞凋亡。此外，Bardoxolone Methyl能有效地抑制由(IL)-1beta、phorbol ester、okadaic acid、hydrogen peroxide、lipopolysaccharide和cigarette smoke激活的组成型和可诱导的NF-κB的肿瘤坏死因子。

体内研究

在动物实验中，Bardoxolone Methyl（60 mg/kg）能减少肺肿瘤的数量、大小及严重程度。它还能显著降低LPS刺激下的体内炎症反应，并通过诱导脾脏HO-1蛋白表达来对抗致死剂量的LPS对小鼠的毒性。

用途

CDDO Methyl Ester是一种合成三萜类化合物，可通过下调核因子κB调节的基因产物在人类白血病细胞中抑制I κBα激酶并增强由TNF和化疗药物诱导的凋亡。它是一种治疗急性髓性白血病和胰腺癌的新疗法，并且也可用于其他形式癌症的治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基巴多索隆 在 亚碘酰苯 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 12.0h， 以75%的产率得到methyl 2β-cyano-3,12-dioxo-1,2-epoxyolean-9(11)-en-28-oate
  参考文献：
  名称：

  用于鉴定药理学相关靶标和相互作用位点的甲基巴多索隆不可逆类似物的设计和合成

  摘要：

  半合成三萜类化合物，如甲基巴多索隆（甲基-2-氰基 3,12-二氧杂环己烷-1,9-二烯-28-oate；CDDO-Me）( 4 ) 是抗氧化和抗炎信号通路的有效诱导剂，包括那些受监管的信号通路通过转录因子 Nrf2。然而，三萜类化合物和硫醇之间相互作用的可逆性阻碍了确定药理学相关靶标和表征相互作用位点的尝试。在这里，我们报告了4的缩短合成和 SAR 分析，从而能够设计在体外与模型硫醇以及模型蛋白谷胱甘肽S -转移酶 P1 发生不可逆反应的类似物。我们表明，这些类似物之一，CDDO-环氧化物 ( 13 )，与4在大鼠肝癌细胞中对 Nrf2 的细胞毒性和效力，并稳定修饰 Keap1（Nrf2 的主要阻遏物）中的特定半胱氨酸残基（即 Cys-257、-273、-288、-434、-489 和 -613） , 在体外和活细胞中。在分子建模的支持下，这些数据证明了13在识别与药理学相关靶点相互作用

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01292
• 作为产物：
  描述：

  (4AS,6AR,6BS,12AS,14AR,14BR)-11-氰基-10-羟基-2,2,6A, 在 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 0.5h， 以92%的产率得到甲基巴多索隆
  参考文献：
  名称：

  具有修饰的环A和C的合成齐墩果烷和乌烷三萜类化合物：一系列在小鼠巨噬细胞中产生一氧化氮的高活性抑制剂。

  摘要：

  我们已经设计和合成了16种新的含有各种修饰的环C的新的齐墩果酸和urs-1-en-3-one三萜类化合物作为潜在的抗炎药和癌症化学预防剂，并评估了它们对小鼠巨噬细胞中γ-干扰素诱导的一氧化氮产生的抑制作用。 。该研究表明，与原始的12-烯相比，C环中的9（11）-en-12-one和12-en-11-one官能团的效价提高了约2-10倍。随后，我们设计并合成了A环C-2处具有腈基和羧基且具有9（11）-en-12-one和12-en- C环中具有11个官能团。其中，我们发现，甲基2-氰基-3，12-二氧代油橄榄-1,9（11）-二烯-28-酸酯（25），2-氰基-3,12- dioxooleana-1,9（11）-dien-28-oic acid（CDDO）（26）和甲基2-羧基-3，12-dioxooleana-1,9（11）-dien-28-oate（29）具有极高的效价（IC（50）=

  DOI：

  10.1021/jm0002230

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死 抑制剂的用途
  申请人：中国人民解放军海军军医大学

  公开号：CN111704647B

  公开（公告）日：2021-10-22

  本发明公开了一类三萜类衍生物，或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，具有式I所示的通式结构：式中各取代基详见说明书。本发明的三萜类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效抑制细胞发生程序性坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关缺血性疾病的防治药物。
• Triterpenoids and Compositions Containing the Same
  申请人：Gribble Gordon W.

  公开号：US20130303607A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention provides triterpenoids produced from natural compounds such as oleanolic acid, ursolic acid, betulinic acid, and hederagenin.

  本发明提供了由天然化合物如熊果酸、齐墩果酸、白桦酸和铁青皂苷产生的三萜类化合物。
• SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT AND PREVENTION OF EYE DISEASE
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：US20170260228A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention relates to a terpenoid derivative that has the ability to activate the Keap1/Nrf2/ARE signaling pathway and is excellent in anti-inflammatory action and cytoprotective action, and a sustained-release pharmaceutical composition effective for the treatment and prevention of a posterior eye disease caused by oxidative stress, comprising the terpenoid derivative as an active ingredient. The present invention provides a local administration-type sustained-release pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a posterior eye disease, comprising the terpenoid derivative of the present invention as an active ingredient, wherein the sustained-release pharmaceutical composition maintains a pharmacological action thereof for 1 week or longer by the sustained release of the terpenoid derivative under physiological conditions and has a base material administrable to the vitreous body and a form administrable to the vitreous body.

  本发明涉及一种萜类衍生物，具有激活Keap1/Nrf2/ARE信号通路的能力，在抗炎作用和细胞保护作用方面表现出色，并且是一种持续释放的药物组合物，对由氧化应激引起的后眼部疾病的治疗和预防具有有效性，包括萜类衍生物作为活性成分。本发明提供了一种局部给药型持续释放的药物组合物，用于治疗或预防后眼部疾病，包括本发明的萜类衍生物作为活性成分，其中该持续释放的药物组合物通过在生理条件下持续释放萜类衍生物，能够在1周或更长时间内保持其药理作用，并且具有可用于玻璃体的基质和可用于玻璃体的形式。
• In Vitro Biotransformation of the Nrf2 Activator Bardoxolone: Formation of an Epoxide Metabolite That Undergoes Two Novel Glutathione-Mediated Metabolic Pathways: Epoxide Reduction and Oxidative Elimination of Nitrile Moiety
  作者：Amin M. Kamel、Stephen Bowlin、Ban Anwar、Holly Reichard、Joe Argus、Ian A. Blair

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.9b00289

  日期：2019.11.18

  metabolic biotransformations: epoxide reduction and oxidative elimination of nitrile moiety. Both metabolic pathways proceed via nucleophilic attack of the thiol group of GSH at each of the two carbon atoms of the epoxide as evidenced by the formation of two β-hydroxy sulfide regioisomers. Oxidative elimination of nitrile moiety proceeds via nucleophilic attack of the thiol group of GSH at the epoxide

  在不同的体外系统中研究了齐墩果酸衍生物Bardoxolone甲基（BARD-Me）及其环氧化物代谢产物的代谢。BARD-Me还通过对A环上α，β-不饱和酮取代基的β-碳的直接亲核攻击而经历了谷胱甘肽（GSH）加合物的形成。α-碳上存在吸电子的腈基残基，增加了α，β-不饱和酮对硫醇进行亲核攻击的敏感性。这使得BARD-Me可以与目标蛋白中的半胱氨酸残基的巯基生成可逆的加合物，而不会形成不可逆的共价加合物。但是，BARD-Me环氧化物也可以与硫醇不可逆地反应。因此，合成了环氧化物并在体外研究了其代谢命运。发现BARD-Me环氧化合物经历了两种新颖的代谢生物转化：环氧化合物的还原和腈基部分的氧化消除。两种代谢途径都是通过GSH硫醇基团在环氧化物的两个碳原子上的亲核进攻而进行的，这是由两个β-羟基硫化物区域异构体的形成所证明的。腈部分的氧化消除是通过GSH的巯基在对氰基为β的环氧化物碳原子上的亲核