雷美替胺 | 196597-26-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 雷美替胺
• 中文别名: 雷美尔通；(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；瑞美替昂；(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺；瑞美替胺
• 英文名称: ramelteon
• 英文别名: (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide；rozerem；TAK-375；(S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno(5,4-b)furan-8-yl)ethyl)propanamide；N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e][1]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide
• CAS: 196597-26-9
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₂
• 分子量: 259.348
• InChiKey: YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-1150C
• 比旋光度：
  D20 -57.8° (c = 1.004 in chloroform)
• 沸点：
  455.3±24.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.119±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜，乙醇，甲醇，
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethyl acetate
• 蒸汽压力：
  7.4X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -57.8 deg at 20 °C/D (concentration = 1.004 g/100 mL in chloroform)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

雷美替隆的代谢主要涉及氧化成羟基和酮基衍生物，次要代谢产生葡萄糖醛酸苷结合物。CYP1A2是参与雷美替隆肝脏代谢的主要同种酶；CYP2C亚家族和CYP3A4同种酶也以较小程度参与。在人体血清中，主要代谢物按流行程度排序为M-II、M-IV、M-I和M-III。这些代谢物形成迅速，表现出单相下降和快速消除。M-II的整体平均系统暴露量大约是母药的20到100倍。

Metabolism of ramelteon consists primarily of oxidation to hydroxyl and carbonyl derivatives, with secondary metabolism producing glucuronide conjugates. CYP1A2 is the major isozyme involved in the hepatic metabolism of ramelteon; the CYP2C subfamily and CYP3A4 isozymes are also involved to a minor degree. The rank order of the principal metabolites by prevalence in human serum is M-II, M-IV, M-I, and M-III. These metabolites are formed rapidly and exhibit a monophasic decline and rapid elimination. The overall mean systemic exposure of M-II is approximately 20- to 100-fold higher than parent drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在几项临床试验中，雷美替隆被发现具有良好的耐受性，并未与血清酶升高或肝脏损伤的证据相关联。尽管广泛使用，但它并未被确凿地与临床上明显的肝脏损伤案例联系在一起。有一份报告称，一名患有酒精性肝病的患者在开始服用雷美替隆一个月后，病情恶化，出现了黄疸、腹水、细菌性腹膜炎，并最终死亡。不建议肝功能受损的患者使用雷美替隆。

In several clinical trials, ramelteon was found to be well tolerated and not associated with serum enzyme elevations or evidence of liver injury. Despite, wide scale use, it has not been convincingly linked to instances of clinically apparent liver injury. A single report of worsening liver disease with jaundice, ascites, bacterial peritonitis and death in a patient with alcoholic liver disease who had started ramelteon therapy a month before has been reported. Ramelteon is not recommended in patients with impaired hepatic function.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：雷美替安

Compound:ramelteon

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据药物导致人类肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

快速、完全吸收率至少为84%。

Rapid, total absorption is at least 84%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性标记的雷美替安后，84%的总放射性物质通过尿液排出，大约4%通过粪便排出，平均回收率为88%。不到0.1%的剂量以母化合物形式通过尿液和粪便排出。

Following oral administration of radiolabeled ramelteon, 84% of total radioactivity was excreted in urine and approximately 4% in feces, resulting in a mean recovery of 88%. Less than 0.1% of the dose was excreted in urine and feces as the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

73.6升

73.6 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在体外，雷美替隆与人血清蛋白的结合率大约为82%，且与浓度无关。由于70%的药物与人血清白蛋白结合，因此白蛋白是主要的结合蛋白。雷美替隆不会选择性地分布在红细胞中。雷美替隆静脉给药后的平均分布容积为73.6升，这表明其在组织中分布广泛。

In vitro protein binding of ramelteon is approximately 82% in human serum, independent of concentration. Binding to albumin accounts for most of that binding, since 70% of the drug is bound in human serum albumin. Ramelteon is not distributed selectively to red blood cells. Ramelteon has a mean volume of distribution after intravenous administration of 73.6 L, suggesting substantial tissue distribution.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

雷美替隆吸收迅速，空腹口服给药后中位达峰浓度大约在0.75小时（范围，0.5到1.5小时）。尽管雷美替隆的总吸收率至少为84%，但由于广泛的首次通过代谢，其绝对口服生物利用度仅为1.8%。

Ramelteon is absorbed rapidly, with median peak concentrations occurring at approximately 0.75 hour (range, 0.5 to 1.5 hours) after fasted oral administration. Although the total absorption of ramelteon is at least 84%, the absolute oral bioavailability is only 1.8% due to extensive first-pass metabolism

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn
• 安全说明：
  S16,S36/37
• 危险类别码：
  R11,R20/21/22,R36
• WGK Germany：
  2
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

Ramelteon（TAK-375）是一种新型的Melatonin受体激动剂。以下是其主要特点：

1. 靶点：

   • MT1受体：Ki值为14 pM。
   • MT2受体：Ki值为112 pM。
   • 小鸡前脑Melatonin受体：Ki值为23.1 pM。

2. 生物活性：

   • 作用于CHO细胞，抑制forskolin刺激的cAMP产生（IC50为21.2 pM）。
   • 高亲和力作用于重组MT1和MT2受体。
   • 增加小脑颗粒细胞的ERK1/2磷酸化。

3. 体内研究：

   • 大鼠腹腔注射10 mg/kg Ramelteon后，显著降低非快速眼动（NREM）睡眠潜伏期，并短暂增加NREM睡眠时间。
   • 口服给药0.1 mg/kg和1 mg/kg Ramelteon可加速大鼠的昼夜节律周期，但不影响学习或记忆功能。
   • 猴子口服给药0.03 mg/kg和0.3 mg/kg后，显著缩短延迟睡眠并增加总睡眠时间。

4. 药物相互作用：

   • 强CYP1A2酶抑制剂（如氟伏沙明）可使Ramelteon的血药浓度大幅升高。
   • 强CYP3A4和CYP2C9酶抑制剂也会对Ramelteon产生影响，需谨慎联用。
   • 强CYPlA2酶诱导剂利福平则会降低Ramelteon及其代谢物M-Ⅱ的血药浓度。

5. 适应症：

   • Ramelteon被用于治疗睡眠障碍，尤其是褪黑素受体相关的失眠症状。它通过调节大脑中的褪黑素受体来促进睡眠。

总之，Ramelteon是一种有效的新型Melatonin受体激动剂，在临床上主要用于改善失眠症状，并具有良好的安全性及较低的副作用风险。