雷美替胺 | 196597-26-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 雷美替胺
• 中文别名: 雷美尔通；(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；瑞美替昂；(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺；瑞美替胺
• 英文名称: ramelteon
• 英文别名: (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide；rozerem；TAK-375；(S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno(5,4-b)furan-8-yl)ethyl)propanamide；N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e][1]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide
• CAS: 196597-26-9
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₂
• 分子量: 259.348
• InChiKey: YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-1150C
• 比旋光度：
  D20 -57.8° (c = 1.004 in chloroform)
• 沸点：
  455.3±24.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.119±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜，乙醇，甲醇，
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethyl acetate
• 蒸汽压力：
  7.4X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -57.8 deg at 20 °C/D (concentration = 1.004 g/100 mL in chloroform)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

雷美替隆的代谢主要涉及氧化成羟基和酮基衍生物，次要代谢产生葡萄糖醛酸苷结合物。CYP1A2是参与雷美替隆肝脏代谢的主要同种酶；CYP2C亚家族和CYP3A4同种酶也以较小程度参与。在人体血清中，主要代谢物按流行程度排序为M-II、M-IV、M-I和M-III。这些代谢物形成迅速，表现出单相下降和快速消除。M-II的整体平均系统暴露量大约是母药的20到100倍。

Metabolism of ramelteon consists primarily of oxidation to hydroxyl and carbonyl derivatives, with secondary metabolism producing glucuronide conjugates. CYP1A2 is the major isozyme involved in the hepatic metabolism of ramelteon; the CYP2C subfamily and CYP3A4 isozymes are also involved to a minor degree. The rank order of the principal metabolites by prevalence in human serum is M-II, M-IV, M-I, and M-III. These metabolites are formed rapidly and exhibit a monophasic decline and rapid elimination. The overall mean systemic exposure of M-II is approximately 20- to 100-fold higher than parent drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在几项临床试验中，雷美替隆被发现具有良好的耐受性，并未与血清酶升高或肝脏损伤的证据相关联。尽管广泛使用，但它并未被确凿地与临床上明显的肝脏损伤案例联系在一起。有一份报告称，一名患有酒精性肝病的患者在开始服用雷美替隆一个月后，病情恶化，出现了黄疸、腹水、细菌性腹膜炎，并最终死亡。不建议肝功能受损的患者使用雷美替隆。

In several clinical trials, ramelteon was found to be well tolerated and not associated with serum enzyme elevations or evidence of liver injury. Despite, wide scale use, it has not been convincingly linked to instances of clinically apparent liver injury. A single report of worsening liver disease with jaundice, ascites, bacterial peritonitis and death in a patient with alcoholic liver disease who had started ramelteon therapy a month before has been reported. Ramelteon is not recommended in patients with impaired hepatic function.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：雷美替安

Compound:ramelteon

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据药物导致人类肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

快速、完全吸收率至少为84%。

Rapid, total absorption is at least 84%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性标记的雷美替安后，84%的总放射性物质通过尿液排出，大约4%通过粪便排出，平均回收率为88%。不到0.1%的剂量以母化合物形式通过尿液和粪便排出。

Following oral administration of radiolabeled ramelteon, 84% of total radioactivity was excreted in urine and approximately 4% in feces, resulting in a mean recovery of 88%. Less than 0.1% of the dose was excreted in urine and feces as the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

73.6升

73.6 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在体外，雷美替隆与人血清蛋白的结合率大约为82%，且与浓度无关。由于70%的药物与人血清白蛋白结合，因此白蛋白是主要的结合蛋白。雷美替隆不会选择性地分布在红细胞中。雷美替隆静脉给药后的平均分布容积为73.6升，这表明其在组织中分布广泛。

In vitro protein binding of ramelteon is approximately 82% in human serum, independent of concentration. Binding to albumin accounts for most of that binding, since 70% of the drug is bound in human serum albumin. Ramelteon is not distributed selectively to red blood cells. Ramelteon has a mean volume of distribution after intravenous administration of 73.6 L, suggesting substantial tissue distribution.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

雷美替隆吸收迅速，空腹口服给药后中位达峰浓度大约在0.75小时（范围，0.5到1.5小时）。尽管雷美替隆的总吸收率至少为84%，但由于广泛的首次通过代谢，其绝对口服生物利用度仅为1.8%。

Ramelteon is absorbed rapidly, with median peak concentrations occurring at approximately 0.75 hour (range, 0.5 to 1.5 hours) after fasted oral administration. Although the total absorption of ramelteon is at least 84%, the absolute oral bioavailability is only 1.8% due to extensive first-pass metabolism

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn
• 安全说明：
  S16,S36/37
• 危险类别码：
  R11,R20/21/22,R36
• WGK Germany：
  2
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

Ramelteon（TAK-375）是一种新型的Melatonin受体激动剂。以下是其主要特点：

1. 靶点：

   • MT1受体：Ki值为14 pM。
   • MT2受体：Ki值为112 pM。
   • 小鸡前脑Melatonin受体：Ki值为23.1 pM。

2. 生物活性：

   • 作用于CHO细胞，抑制forskolin刺激的cAMP产生（IC50为21.2 pM）。
   • 高亲和力作用于重组MT1和MT2受体。
   • 增加小脑颗粒细胞的ERK1/2磷酸化。

3. 体内研究：

   • 大鼠腹腔注射10 mg/kg Ramelteon后，显著降低非快速眼动（NREM）睡眠潜伏期，并短暂增加NREM睡眠时间。
   • 口服给药0.1 mg/kg和1 mg/kg Ramelteon可加速大鼠的昼夜节律周期，但不影响学习或记忆功能。
   • 猴子口服给药0.03 mg/kg和0.3 mg/kg后，显著缩短延迟睡眠并增加总睡眠时间。

4. 药物相互作用：

   • 强CYP1A2酶抑制剂（如氟伏沙明）可使Ramelteon的血药浓度大幅升高。
   • 强CYP3A4和CYP2C9酶抑制剂也会对Ramelteon产生影响，需谨慎联用。
   • 强CYPlA2酶诱导剂利福平则会降低Ramelteon及其代谢物M-Ⅱ的血药浓度。

5. 适应症：

   • Ramelteon被用于治疗睡眠障碍，尤其是褪黑素受体相关的失眠症状。它通过调节大脑中的褪黑素受体来促进睡眠。

总之，Ramelteon是一种有效的新型Melatonin受体激动剂，在临床上主要用于改善失眠症状，并具有良好的安全性及较低的副作用风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷美替胺 在 溴 、 sodium acetate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.5h， 以93%的产率得到雷美替胺杂质
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION WITH MELATONIN ANALOGUES
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE LA DÉGÉNÉRESCENCE MACULAIRE LIÉE À L'ÂGE AVEC DES ANALOGUES DE LA MÉLATONINE

  摘要：

  本发明提供了使用褪黑素类似物治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性的制药组合物和方法。

  公开号：

  WO2010008746A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-N-[2-[2,3-二氢-6-羟基-7-(2-羟基乙基)-1H-茚-1-基]乙基]丙酰胺 在 甲基磺酰氯 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 吡啶 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 以86%的产率得到雷美替胺
  参考文献：
  名称：

  Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders

  摘要：

  具有以下一般式的化合物： 其中R1是可选择取代的碳氢化合物、氨基或杂环基团；R2是H或可选择取代的碳氢基团；R3是H或可选择取代的碳氢基团或杂环基团；X是CHR4、NR4、O或S，其中R4是H或可选择取代的碳氢基团；R5是H、卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基团、羟基、硝基、氰基或氨基，其中C1-6烷基基团、C1-6烷氧基团和氨基可能被1至5个取代基取代，Y是C或N；环B是可选择取代的苯环；m = 1至4，n = 0至2；L代表离去基团，如卤素原子、烷基磺酰基团、烷基磺酰氧基团和芳基磺酰氧基团；或其盐。

  公开号：

  EP1199304A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• [EN] NAPHTHALENE CARBOXAMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE NAPHTHALÈNE CARBOXAMIDE, MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011149801A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention is directed to naphthalene carboxamide compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimers disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的萘甲酰胺化合物，它们是M1受体阳性变构调节剂，可用于治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEOMED INST

  公开号：WO2014117274A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  This invention generally relates to substituted imidazopyridine compounds, particularly substituted 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamide compounds and salts thereof. This invention also relates to pharmaceutical compositions and kits comprising such a compound, uses of such a compound (including, for example, treatment methods and medicament preparations), processes for making such a compound, and intermediates used in such processes.

  这项发明通常涉及取代咪唑吡啶化合物，特别是取代的4-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺化合物及其盐。这项发明还涉及包含这种化合物的药物组合物和试剂盒，以及这种化合物的用途（包括治疗方法和药物制剂等），制备这种化合物的方法，以及用于这些方法的中间体。
• Synthesis of a Novel Series of Tricyclic Indan Derivatives as Melatonin Receptor Agonists
  作者：Osamu Uchikawa、Kohji Fukatsu、Ryosuke Tokunoh、Mitsuru Kawada、Kiyoharu Matsumoto、Yumi Imai、Shuji Hinuma、Koki Kato、Hisao Nishikawa、Keisuke Hirai、Masaomi Miyamoto、Shigenori Ohkawa

  DOI：10.1021/jm0201159

  日期：2002.9.1

  6-position incorporated into a furan, 1,3-dioxane, oxazole, pyran, morpholine, or 1,4-dioxane ring system. Among these compounds, indeno[5,4-b]furan analogues were found to be the most potent and selective MT(1) receptor ligands and to have superior metabolic stability. The optimization of substituents led to (S)-(-)-22b, which showed very strong affinity for human MT(1) (K(i) = 0.014 nM), but no significant

  为了开发一种新的睡眠障碍治疗剂，我们合成了一系列新的三环茚满衍生物，并评估了它们与褪黑激素受体的结合亲和力。在我们以前的论文中，我们提出了甲氧基的构型，有利于MT（1）受体的结合。为了将甲氧基固定在一个活性构象中，我们决定合成构象受限的三环茚满类似物，将其在呋喃，1,3-二恶烷，恶唑，吡喃，吗啉或1,4-中的6-位氧原子合成二恶烷环系统。在这些化合物中，茚并[5,4-b]呋喃类似物被发现是最有效和最具选择性的MT（1）受体配体，并具有出色的代谢稳定性。取代基的优化导致（S）-（-）-22b，它对人MT（1）的亲和力非常强（K（i）= 0.014 nM），但对仓鼠MT（3）（）（K（i）= 2600 nM）或其他神经递质受体无明显亲和力。在实验动物中研究了（S）-（-）-22b的药理作用，发现以0.1 mg / kg的剂量po可以促进自由活动的猫的睡眠，如清醒性的降低和增加所表明的在慢波睡眠