米维布塞 | 1445993-26-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 米维布塞
• 英文名称: ABBV-075
• 英文别名: mivebresib；N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide；Mivebresib；N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide
• CAS: 1445993-26-9
• 化学式: C₂₂H₁₉F₂N₃O₄S
• 分子量: 459.473
• InChiKey: RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  608.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.465±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:60.0(最大浓度 mg/mL);130.59(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  99.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  |-20℃|

制备方法与用途

简介

米维布塞（ABBV-075）是一种新型的 BET 家族溴结构域抑制剂。它以相似的亲和力结合 BRD2/4/T 的溴区（Ki值在1-2.2 nM之间），具有高度选择性，但对BRD3的效力较低（Ki=12.2 nM），对CREBBP具有中等活性（Ki=87 μM）。米维布塞能够有效触发多种肿瘤细胞的凋亡。

作用机理

给药后，米维布塞作为溴结构域抑制剂 ABBV-075 与含有 BRD 的蛋白质中的乙酰赖氨酸结合位点相结合，从而阻止这些蛋白质与乙酰化组蛋白之间的相互作用。这会破坏染色质重塑，阻止某些生长促进基因的表达，并导致易感肿瘤中细胞生长受到抑制。

靶点

Target	Value
BRD2
BRD4
BRD-T

体外研究

在多种癌细胞系（包括实体瘤、白血病和淋巴瘤）中，米维布塞在细胞生存能力检测中表现出强有效的单药活性。它能够破坏细胞周期控制，导致G1期阻滞，进一步引发衰老、抑制肿瘤形成、引起凋亡，并可能靶向肿瘤微环境以提供更佳疗效。

体内研究

在小鼠模型中，米维布塞用于治疗非小细胞和小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、头部和颈部癌症、多发性淋巴瘤、弥散性巨大B细胞淋巴瘤和白血病时，其效果与标准护理剂相当或更优。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二甲基乙醇胺 、 米维布塞 在 三苯基膦 、 di-tert-butyl (E)-azodicarboxylate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.17h， 以31.8%的产率得到N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]ethanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  BROMODOMAIN INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了以下式(I)的化合物 其中A1，A2，A3，A4，X1，X2，Y1，L1，G1，Rx和Ry在规范中定义的任何值，并且其药学上可接受的盐，这些化合物可用作治疗疾病和病症的药剂，包括炎症性疾病、癌症和艾滋病的药剂。还提供了包含一个或多个式(I)化合物的药物组合物。

  公开号：

  US20140162971A1
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶 在 盐酸 、 铁粉 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 氯化铵 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 24.25h， 生成 米维布塞
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - （4-（2,4-二氟苯氧基）-3-（6-甲基-7-氧代-6,7-二氢- 1 H ^ -吡咯并[2,3- c ^ ]吡啶-4-基）苯基）乙磺酰胺（ABBV-075 / Mivebresib），有效且可口服的Bromodomain和Extraterminal Domain（BET）家族Bromodomain抑制剂

  摘要：

  溴结构域和末端外结构域（BET）溴结构域抑制剂的开发及其在临床研究中，特别是在肿瘤学领域中的检查，引起了人们的广泛关注。基于简单的吡啶酮核心的制备，人们开始努力产生具有出色效能，药物代谢和药代动力学（DMPK）特性的新型BET溴结构域抑制剂。与关键的天冬酰胺残基形成双齿相互作用的努力导致掺入了吡咯并吡啶酮核心，其效价提高了9-19倍。旨在提高效力和改善药代动力学特性的额外结构-活性关系（SAR）努力导致了临床候选药物的发现63 （ABBV-075 / mivebresib），其在生化和细胞分析中显示出优异的效力，在动物模型和人类模型中均具有良好的暴露效果和半衰期，并且在癌症进展和炎症的小鼠模型中具有体内功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00746

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DU BROMODOMAINE CRISTALLIN
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2014210425A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide and crystalline forms thereof are suitable pharmaceutical ingredients for pharmaceutical compositions useful in the treatment of disease, for example, cancer.

  N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺及其结晶形式是适用于治疗疾病的药用组合物中的合适药用成分，例如癌症。
• [EN] BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINE
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2013097601A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  The present invention provides for compounds of formula (I) wherein A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx, and Ry have any of the values defined thereof in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful as agents in the treatment of diseases and conditions, including inflammatory diseases, cancer, and AIDS. Also provided are pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula (I).

  本发明提供了一种具有以下式（I）的化合物，其中A1、A2、A3、A4、X1、X2、Y1、L1、G1、Rx和Ry在规范中定义的任何值，以及其药学上可接受的盐，可用作治疗疾病和病症的药物，包括炎症性疾病、癌症和艾滋病的药剂。还提供了包含一种或多种式（I）化合物的药物组合物。
• 9H-PYRIMIDO[4,5-B]INDOLES AND RELATED ANALOGS AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20150246923A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The present disclosure provides substituted 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and 5H-pyrido[4,3-b]indoles and related analogs represented by Formula I: and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, wherein R 1a , A, B 1 , B 2 , G, X 1 , Y 1 , Y 2 , and Y 3 are as defined as set forth in the specification. The present disclosure is also directed to the use of compounds of Formula I to treat a condition or disorder responsive to inhibition of BET bromodomains. Compounds of the present disclosure are especially useful for treating cancer.

  本公开提供了代表为式I的替代的9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和5H-吡啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物的药用可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1a、A、B1、B2、G、X1、Y1、Y2和Y3如规范中所定义。本公开还涉及使用式I的化合物来治疗对BET溴结构域抑制敏感的状况或疾病。本公开的化合物特别适用于治疗癌症。
• [EN] THIENOPYRANONES AND FURANOPYRANONES AS CHECKPOINT INHIBITORS AND MODULATIORS OF ANTI-TUMOR IMMUNITY<br/>[FR] THIÉNOPYRANONES ET FURANOPYRANONES À TITRE D'INHIBITEURS DE POINT DE CONTRÔLE ET DE MODULATEURS DE L'IMMUNITÉ ANTITUMORALE
  申请人：SIGNALRX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018226739A1

  公开（公告）日：2018-12-13

  The invention relates to methods of treating diseases including but not limited to, cancer, non-cancer proliferative disease, sepsis, autoimmune disease, viral, bacterial or fungal infection, atherosclerosis, Type 1 or 2 diabetes, obesity, inflammatory disease, and/or SYK-associated disorder including by modulating biological processes through the inhibition of SYK alone, or in combination with inhibition of one or more of PI3 kinase including PI3K-gamma isoform, BET bromodomain proteins, CDK 4/6, and checkpoint proteins, comprising the administration of a compound(s) of Formula I-V (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein.

  本发明涉及治疗疾病的方法，包括但不限于癌症、非癌性增生性疾病、败血症、自身免疫性疾病、病毒、细菌或真菌感染、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病、肥胖症、炎症性疾病和/或与SYK相关的疾病，包括通过单独抑制SYK或与抑制PI3激酶包括PI3K-gamma亚型、BET溴域蛋白、CDK 4/6和检查点蛋白之一或多个的组合来调节生物过程的方法，其中包括给予本文所定义的化合物I-V（或其药学上可接受的盐）的治疗。
• CRYSTALLINE BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20170066765A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide and crystalline forms thereof are suitable pharmaceutical ingredients for pharmaceutical compositions useful in the treatment of disease, for example, cancer.

  N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺及其晶体形式是适用于制备药物组合物的药物成分，可用于治疗疾病，例如癌症。