甲基强的松龙 | 83-43-2

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 肾上腺皮质激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 甲基强的松龙
• 中文别名: 6α-甲基-11β,17α,21-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；甲基氢化泼尼松；11β,17α,21-三羟基-6α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；甲泼尼龙；6α-甲基泼尼松龙；甲基泼尼松龙；6α-甲基强的松龙；甲强龙；6a-甲基泼尼松龙
• 英文名称: Methylprednisolone
• 英文别名: Methylprednisolon；(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 83-43-2
• 化学式: C₂₂H₃₀O₅
• mdl: MFCD00010591
• 分子量: 374.477
• InChiKey: VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N

物化性质

• 熔点：
  228-237°C (dec.)
• 比旋光度：
  D20 +83° (dioxane)
• 沸点：
  423.47°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0868 (rough estimate)
• 溶解度：
  在氯仿/甲醇(9:1)的溶解度：50 mg/mL，清澈，淡黄色
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals
• 气味：
  Odorless
• 蒸汽压力：
  3.92X10-14 mm Hg at 25 °C (est)
• 水溶性：
  -2.99
• 旋光度：
  Specific optical rotation: +83 deg at 20 °C/D (dioxane); max absorption (95% ethanol): 243 nm (alpha(m)= 14,875)
• 碰撞截面：
  187.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• LogP：
  1.525

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.727
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

甲基强的松龙的代谢被认为主要是由11β-羟基类固醇脱氢酶和20-酮类固醇还原酶介导的。

The metabolism of methylprednisolone is thought to be mostly mediated by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases and 20-ketosteroid reductases.

来源:DrugBank

代谢

在大鼠中6α-甲基泼尼松龙的琥珀酸酯的代谢；代谢物；6α-甲基泼尼松龙，6α-甲基-11β,17α,20β-三羟基-1,4-孕甾烯-3-酮-21-酸，以及6α-甲基-11β,17α,20,21-四羟基-1,4-孕甾烯-3-酮-21-琥珀酸酯。

METAB OF 6ALPHA-METHYLPREDNISOLONE NA SUCCINATE IN RATS; METABOLITES; 6ALPHA-METHYLPREDNISOLONE, 6ALPHA-METHYL-11BETA,17ALPHA,20BETA- TRIHYDROXY-1,4-PREGNADIEN-3-ONE,21-OIC ACID, & 6ALPHA-METHYL-11BETA,17ALPHA,20,21-TETRAHYDROXY-1,4-PREGNADIEN-3-ONE 21-SUCCINATE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙目前与环孢素A联合用于移植患者术后的治疗。本工作的目的是评估这些皮质类固醇对几种细胞色素P450形式表达的影响，包括P450 1A2、2D6、2E1和3A，以及对人肝中环孢素A氧化酶活性的影响。为此，从楔形切除术中准备的人肝细胞在无血清培养基中、在胶原蛋白包被的培养皿中培养96-144小时，培养过程中缺乏或存在50-100 uM皮质类固醇、利福平或地塞米松。为了更接近当前的临床方案，肝细胞培养还与皮质类固醇和环孢素A或酮康唑（一种选择性细胞色素P450 3A的抑制剂）联合处理。在这些培养物中平行测量环孢素A氧化酶活性、肝细胞内氧化代谢产物的滞留、细胞色素P450蛋白和相应信息的积累，以及这些细胞色素P450的新合成和半衰期。从七个不同的肝细胞培养物中获得的结果表明：1)地塞米松和泼尼松，而不是泼尼松龙或甲泼尼龙，是细胞色素P450 3A的诱导剂，在蛋白质和mRNA积累水平上，以及主要由这些细胞色素P450催化的环孢素A氧化酶活性上；2)尽管皮质类固醇在人肝中已知被代谢，尤其是通过细胞色素P450 3A，但环孢素或酮康唑部分或完全抑制这些细胞色素P450并没有影响这些分子的诱导效率；3)皮质类固醇不影响细胞色素P450 3A的半衰期或其他形式的细胞色素P450的积累，包括1A2、2D6和2E1；4)长期用环孢素处理细胞不影响细胞色素P450 3A的积累；5)皮质类固醇是人肝微粒体中环孢素A氧化酶的竞争性抑制剂，地塞米松、泼尼松龙、泼尼松和甲泼尼龙的Ki值分别为61 + 或 - 12、125 + 或 - 25、190 + 或 - 38、210 + 或 - 42 uM；6)长期用皮质类固醇处理细胞不影响细胞中环孢素氧化代谢产物的排泄。

Prednisone, prednisolone, and methylprednisolone are currently administered in association with cyclosporin A in the postoperative treatment of transplant patients. The aim of this work was to evaluate the effects of these corticosteroids on the expression of several forms of cytochromes p450, including p450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A, and on cyclosporin A oxidase activity in human liver. For this purpose, human hepatocytes prepared from lobectomies were maintained in culture in a serum-free medium, in collagen-coated dishes, for 96-144 hr, in the absence or presence of 50-100 uM corticosteroids, rifampicin, or dexamethasone. To mimic more closely the current clinical protocol, hepatocyte cultures were also co-treated with corticosteroids and cyclosporin A or ketoconazole (a selective inhibitor of cytochromes p450 3A). Cyclosporin A oxidase activity, intracellular retention of cyclosporin A oxidized metabolites within hepatocytes, accumulation of cytochromes p450 proteins and corresponding messages, and de novo synthesis and half-lives of these cytochromes p450 were measured in parallel in these cultures. Our results, obtained from seven different hepatocyte cultures, showed that 1) dexamethasone and prednisone, but not prednisolone or methylprednisolone, were inducers of cytochrome p450 3A, at the level of protein and mRNA accumulation, as well as of cyclosporin A oxidase activity, known to be predominantly catalyzed by these cytochromes p450; 2) although corticosteroids are known to be metabolized in human liver, notably by cytochrome p450 3A, partial or total inhibition of this cytochromes p450 by cyclosporin or ketoconazole, respectively, did not affect the inducing efficiency of these molecules; 3) corticosteroids did not affect the half-life of cytochrome p450 3A or the accumulation of other forms of cytochromes p450, including 1A2, 2D6, and 2E1; 4) chronic treatment of cells with cyclosporin did not affect cytochrome p450 3A accumulation; 5) corticosteroids were all competitive inhibitors of cyclosporin A oxidase in human liver microsomes, with Ki values of 61 + or - 12, 125 + or - 25, 190 + or - 38, and 210 + or - 42 uM for dexamethasone, prednisolone, prednisone, and methylprednisolone, respectively; and 6) chronic treatment of cells with corticosteroids did not influence the excretion of oxidized metabolites of cyclosporin from the cells.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：甲基强的松龙

Compound:methylprednisolone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服甲基强的松龙的生物利用度为口服甲基强的松龙醋酸盐的89.9%，而直肠甲基强的松龙的生物利用度为14.2%。眼内甲基强的松龙的Tmax为2.5小时。大约十分之一的口服或静脉注射甲基强的松龙剂量会达到玻璃体。关于甲基强的松龙吸收的更多数据不易获得。

Oral methylprednisolone has 89.9% the bioavailability of oral methylprednisolone acetate, while rectal methylprednisolone has 14.2% the bioavailability. Intravitreal methylprednisolone has a Tmax of 2.5h. Approximately 1/10 of an oral or IV dose of methylprednisolone will reach the vitreous humor. Further data regarding the absorption of methylprednisolone are not readily available.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

甲基强的松龙及其代谢物已在人类尿液中收集到。在狗的研究中，尿液中有25-31%的消除，粪便中有44-52%的消除。

Methylprednisolone and its metabolites have been collected in urine in humans. A study in dogs showed 25-31% elimination in urine and 44-52% elimination in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

甲基强的松龙的平均分布体积为1.38L/kg。

The average volume of distribution of methylprednisolone is 1.38L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

甲基强的松龙的平均血浆清除率为336mL/小时/千克。

The average plasma clearance of methylprednisolone is 336mL/h/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在12名正常男性志愿者的单次口服研究中，平均生物利用度为89.9%，表明该酯比ALC具有更好的系统性利用。口服给药后，酯和ALC的平均消除速率常数为0.290 h^-1，半衰期为2.39小时。

ORAL ABSORPTION IN SINGLE-DOSE STUDY OF 12 NORMAL MALE VOLUNTEERS. MEAN BIOAVAIL AFTER ORAL ADMIN 89.9%, INDICATING BETTER SYSTEMIC AVAIL OF ESTER THAN ALC. AVG ELIMINATION RATE CONSTANT AFTER ORAL ADMIN OF ESTER & ALC 0.290 H-1, HALF-LIFE OF 2.39 HR.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2937290000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  TU4146000

制备方法与用途

简介

甲基泼尼松龙属于糖皮质激素类药，用于危重疾病的急救，还可用于内分泌失调、风湿性疾病、胶原性病、皮肤疾病、过敏反应、眼科疾病、胃肠道疾病、血液疾病、白血病、休克、脑水肿、多发性神经炎、脊髓炎及防止癌症化疗引起的呕吐等。

适应症

抗炎作用较强，对钠潴留作用微弱，作用同泼尼松。
1. 甲基氢化泼尼松醋酸酯混悬剂分解缓慢作用持久，可供肌内、关节腔内注射。
2.甲基氢化泼尼松琥珀酸钠为水溶性，可供肌注，或溶于葡萄糖液中静脉滴注。因半衰期短，故治疗严重休克时，应于4小时后重复给药。

用法用量

1. 口服：开始1日16～24mg，分2次服，维持量1日4-8mg。
2. 关节腔内及肌内注射：1次10～80mg。

药理作用

甲基强的松龙是一种人工合成的糖皮质激素，具有典型的糖皮质激素作用如抗炎症作用，抑制免疫反应等。和糖皮质激素的代表氢化可的松相比，其抗炎效能是氢化可的松的4倍，却只有80%的盐皮质激素作用。在血浆中的半衰期是2. 5小时，氢化可的松龙由于其临床用量、疗程的不同而表现不利和有利的作用。

生物活性

Methylprednisolone (NSC-19987) 是一种人工合成的皮质类固醇，具有抗炎和免疫调节特性。Methylprednisolone 可激活 ACE2 和降低 IL-6 水平，这样来改善严重或危重的 COVID-19。Methylprednisolone 可显著地减少自噬和凋亡。

靶点

Target	Value
Glucocorticoid receptor ()

体外研究

Methylprednisolone（2-10毫克/千克）显着抑制TNF产生，但不影响IL-10的血清水平，而高剂量Methylprednisolone（50毫克/千克）增加LPS诱导的IL-10的水平。Methylprednisolone（0.01至100 毫克/毫升）也通过脂多糖活化小鼠腹腔巨噬细胞增加IL-10的生物合成。

体内研究

在电生理诊断为视神经炎的大鼠中，Methylprednisolone减少RGC存活率。Methylprednisolone由非基因组，钙依赖性机制降低RGC存活。 Methylprednisolone诱导的RGC变性增强取决于通过电压门控钙通道的钙流入。 在喙和尾树桩中，Methylprednisolone治疗导致ED1阳性细胞的数量减少显著。Methylprednisolone在处理2，4和8后导致一周损伤显著减少组织损失。在1周和2周过渡损伤后，Methylprednisolone导致ED1阳性细胞的长期减少和脊髓组织损失，减少前庭纤维枯死，并邻近病灶前庭纤维的瞬间发芽。 在大鼠脊髓损伤模型中，Methylprednisolone（30mg/ kg）有效改善功能性结果，抑制TNF-α的表达和NF-kB的活化。Methylprednisolone抑制的NF-kB的功能，可能通过IKB诱导，捕获NF-kB在非活动细胞质复合物。

用途

适用于风湿性关节炎、胶原病、过敏性疾病、眼科疾患、淋巴白血病、软组织炎症及溶血性贫血等。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基强的松龙 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  PEG修饰的糖皮质激素药物及其用途

  摘要：

  本发明提供了一种聚乙二醇(PEG)修饰的糖皮质激素药物及其用途，包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、鼻炎等，涉及药物化学技术领域。聚乙二醇修饰的糖皮质激素药物，包括但不限于以下化合物：KYAC-03、KYAC-04、KYAC-08、KYAC-09、KYAC-10、KYAC-11、KYAC-14、KYAC-16、KYAC-17、KYAC-20、KYAC-33、KYAC-39。抗哮喘和过敏性鼻炎药效实验表明，本发明提供的PEG修饰的糖皮质激素药物可显著改善哮喘模型小鼠和过敏性鼻炎模型小鼠的疾病症状和体征，并显著降低了糖皮质激素的给药剂量，从而减少全身副作用。

  公开号：

  WO2024037644A1
• 作为产物：
  描述：

  11-beta,17-alpha,21-三羟基-6-alpha-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮 以91%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  KOMINEK, L.;WOLF, H. J.

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。