8-异戊烯基柚皮素 | 53846-50-7

• 物质功能分类: 天然产物 - 黄酮类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: 8-异戊烯基柚皮素
• 英文名称: sophoraflavanone B
• 英文别名: (-)-8-Prenylnaringenin；(2S)-8-prenylnaringenin；8-prenylnarigenin；8-Prenylnaringenin；(2S)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)-2,3-dihydrochromen-4-one
• CAS: 53846-50-7
• 化学式: C₂₀H₂₀O₅
• 分子量: 340.376
• InChiKey: LPEPZZAVFJPLNZ-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 沸点：
  597.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.314±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• LogP：
  4.037 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

概述

8-异戊烯基柚皮素（8-Prenylnaringenin，简称8PN）是啤酒花中发现的一种具有雌激素作用的异戊烯基黄酮。文献报道8PN是迄今为止发现的最具潜力的植物雌性激素之一。体内外研究表明，8PN在低剂量下就能发挥较强的雌激素作用，其效果甚至优于大豆异黄酮、金雀异黄素等其他已知植物雌激素，可以有效减缓妇女绝经期的各种症状，并且副作用较小，被认为是一种新型的潜在替代激素代替治疗法（Hormone Replacement Therapy, HRT）。

作用

除了上述功效外，8-异戊烯基柚皮素还具有预防癌症、防止骨质疏松、抑制血管增生及抗氧化等多种其他生物活性。

制备方法

一种微生物细胞催化异黄腐酚合成8-异戊烯基柚皮素的方法如下：

1. 向培养液中接入爪哇正青霉（Eupenicillium javanicum）CGMCC NO.3.5706，得到预反应体系。
2. 向步骤1所得的预反应体系中加入异黄腐酚溶液，在25-30℃条件下（优选28℃），进行转化反应5-7天（优选6天）。在此过程中，异黄腐酚用量为每升培养液0.01-0.1g（优选0.02g）。
3. 将转化后的培养液经过后处理得到8-异戊烯基柚皮素。

生物活性

8-prenylnaringenin 是从啤酒花（Humulus lupulus）中分离出的一种异戊烯类黄酮，具有细胞毒性。它能通过诱导内源性、外源性通路介导的凋亡作用对HCT-116结肠癌细胞产生抗增殖活性，并通过激活小鼠Akt磷酸化途径，促进其从静止诱导的停用性肌肉萎缩中恢复。

化学性质

8-prenylnaringenin 为白色结晶粉末状物质，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂，来源于啤酒花Humulus lupulus。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  外消旋8-异戊烯基柚皮素	5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-8-(3-methyl-but-2-enyl)-chroman-4-one	68682-02-0	C20H20O5	340.376
  异黄腐醇	Isoxanthohumol	70872-29-6	C21H22O5	354.403
  4',7-二羟基-5-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)黄烷酮	isoxanthohumol	521-48-2	C21H22O5	354.403
  ——	2-(4-acetoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(3-methylbut-2-enyloxy)-4-oxochroman-7-yl acetate	334701-04-1	C24H24O7	424.45
  (S)-柚皮素	naringenin	480-41-1	C15H12O5	272.257
  柚皮素	5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-chroman-4-on	67604-48-2	C15H12O5	272.257
  ——	(S)-2-(4-acetoxyphenyl)-4-oxochromane-5,7-diyl diacetate	——	C21H18O8	398.369
  黄腐酚	xanthohumol	6754-58-1	C21H22O5	354.403

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-异戊烯基柚皮素 在 8-dimethylallylnaringenin 2'-hydroxylase 、 氧气 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 8-dimethylallylsteppogenin
  参考文献：
  名称：

  8-Dimethylallylnaringenin 2′-hydroxylase, the crucial cytochrome P450 mono-oxygenase for lavandulylated flavanone formation in Sophora flavescens cultured cells

  摘要：

  8-Dimethylallylnaringenin (8-DMAN) 2'-hydroxylase, which is indispensable for the formation of a lavandulylated flavanone, sophoraflavanone G, was detected in cell suspension cultures of Sophora flavescens. The enzyme catalyzes the 2'-hydroxylation of 8-DMAN to leachianone G, and is tightly bound to the membrane. It required NADPH and molecular oxygen as cofactors, and was inhibited by several cytochrome P450 inhibitors such as carbon monoxide and cytochrome c, indicating that the reaction is mediated by a cytochrome P450 monooxygenase. The optimum pH of 8-DMAN 2'-hydroxylase was 8.5, and the enzyme hydroxylated only 8-DMAN. Apparent Km values for 8-DMAN and NADPH of the enzyme were 55 and 34 muM, respectively. (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0031-9422(01)00270-9
• 作为产物：
  描述：

  (S)-柚皮素 在 吡啶 、 咪唑 、 甲醇 、 四(三苯基膦)钯 、 ammonium acetate 、 苯硫酚 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 8-异戊烯基柚皮素
  参考文献：
  名称：

  An Efficient Method for C8-Prenylation of Flavonols and Flavanones

  摘要：

  Synthesis of C8-prenylated flavonols and flavanones via the palladium-catalyzed 7-O-1,1-dimethylprop-2-enylation, followed by Claisen rearrangement is described. Two regioselectivities (carbon-carbon bond formation at either the tail or head of the prenyl group and carbon-carbon bond formation at either C8 or C6) were efficiently improved when acetic anhydride was used as a solvent instead of N,N-dimethylformamide.

  DOI：

  10.1055/s-0031-1290756

文献信息

• Regio- and Stereospecific Prenylation of Flavonoids by<i>Sophora flavescens</i>Prenyltransferase
  作者：Ridao Chen、Xiao Liu、Jianhua Zou、Yunze Yin、Bin Ou、Jianhua Li、Ruishan Wang、Dan Xie、Peicheng Zhang、Jungui Dai

  DOI：10.1002/adsc.201300196

  日期：2013.6.17

  activities. The reaction catalyzed by prenyltransferases represents a Friedel–Crafts alkylation of the flavonoid skeleton in the biosynthesis of natural prenylflavonoids and often contributes to the structural diversity and biological activity of these compounds. However, only a few plant flavonoid prenyltransferases have been identified thus far, and these prenyltransferases exhibit strict substrate

  异戊二烯类黄酮是有价值的天然产物，广泛分布在植物中。它们通常具有不同的生物学特性，包括植物雌激素，抗菌，抗肿瘤和抗糖尿病活性。异戊二烯基转移酶催化的反应代表天然异戊二烯类黄酮生物合成中黄酮类骨架的弗里德-克来夫特烷基化，通常有助于这些化合物的结构多样性和生物活性。然而，到目前为止，仅鉴定出几种植物类黄酮异戊二烯基转移酶，并且这些异戊二烯基转移酶表现出严格的底物特异性和低催化效率。在本文中，苦参中的类黄酮异戊二烯基转移酶，SfFPT，已被证明对结构不同类型的类黄酮（即黄烷酮，黄酮，黄烷醇和二氢查耳酮等）的C-8表现出高催化效率和高区域特异性。此外，SfPFT对左旋黄烷酮产生（2 S）-异戊烯基黄烷酮具有严格的立体特异性。这项研究是第一个证明体外植物黄酮类异戊二烯基转移酶的底物混杂性和立体特异性。鉴于其底物的混杂性和高催化效率，SfFPT可以用作一种环境友好且高效的生物催化剂，用于类黄酮的区域
• Formation of (2<i>R</i>)- and (2<i>S</i>)-8-Prenylnaringenin Glucuronides by Human UDP-Glucuronosyltransferases
  作者：Jin-Bo Fang、Dejan Nikolić、David C. Lankin、Charlotte Simmler、Shao-Nong Chen、Rene F. Ramos Alvarenga、Yang Liu、Guido F. Pauli、Richard B. van Breemen

  DOI：10.1021/acs.jafc.9b04657

  日期：2019.10.23

  the two oxygen-linked glucuronides of purified (2R)-8-PN and (2S)-8-PN, which were subsequently identified using mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy. Formation of (2R)- and (2S)-8-PN-7-O-glucuronides predominated over the 8-PN-4'-O-glucuronides except for intestinal UGT1A10, which formed more (2S)-8-PN-4'-O-glucuronide. (2R)-8-PN was a better substrate for all 11 UGTs except

  （2R，2S）-8-异戊烯基柚皮苷（8-PN）以啤酒花（Hu草）和啤酒的外消旋混合物形式存在，是啤酒花膳食补充剂中有效的植物雌激素，女性可以用作常规激素疗法的替代品。半衰期超过20小时时，8-PN主要作为8-PN-7-O-葡糖醛酸或8-PN-4'-O-葡糖醛酸排泄。人肝微粒体和11种重组人UDP-葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）用于催化纯化的（2R）-8-PN和（2S）-8-PN的两个氧连接的葡糖醛酸苷的形成，随后通过质量鉴定光谱学和核磁共振光谱学。（2R）-和（2S）-8-PN-7-O-葡糖醛酸的形成比8-PN-4'-O-葡糖醛酸化物为主，肠道UGT1A10除外，后者形成更多的（2S）-8-PN-4 -O-葡糖醛酸。（2R）-8-PN是所有11种UGT的较好底物，除了UGT1A1形成的（2S）-8-PN葡糖苷酸含量比（2R）-8-PN葡糖苷酸含量高。尽管一些UGTs偶联了8-PN的两种对映体
• Semi-Synthetic Approach Leading to 8-Prenylnaringenin and 6-Prenylnaringenin: Optimization of the Microwave-Assisted Demethylation of Xanthohumol Using Design of Experiments
  作者：Corinna Urmann、Herbert Riepl

  DOI：10.3390/molecules25174007

  日期：——

  use of expensive chemicals, or an elaborate synthesis. An easy synthesis strategy is the demethylation of xanthohumol, which is available due to hop extraction industry, using lithium chloride and dimethylformamide, but byproducts and low yield did not make this feasible until now. In this study, the demethylation of xanthohumol to 8-prenylnaringenin and 6-prenylnaringenin is described the first time

  异构体 8-异戊二烯基柚皮素和 6-异戊二烯基柚皮素，都是啤酒花中的次级代谢产物，显示出有趣的生物效应，如雌激素样、细胞毒性或神经再生活性。因此，需要这种特殊黄酮类化合物的丰富来源。不推荐提取，因为植物中存在的量非常低，不同合成方法的特点是产量适中、步骤多、使用昂贵的化学品或复杂的合成。一个简单的合成策略是使用氯化锂和二甲基甲酰胺对黄腐酚进行去甲基化，这在啤酒花提取工业中是可用的，但直到现在，副产物和低产率才使这种方法可行。在这项研究中，首次描述了黄腐酚去甲基化为 8-异戊二烯基柚皮素和 6-异戊二烯基柚皮素，并使用实验设计和微波辐射优化了该反应。在优化条件下——温度 198 °C，55 eq。氯化锂，反应时间为 9 分钟，两种异戊二烯化黄酮的最终产率为 76%。
• In Vitro Effect of 8-Prenylnaringenin and Naringenin on Fibroblasts and Glioblastoma Cells-Cellular Accumulation and Cytotoxicity
  作者：Monika Stompor、Łukasz Uram、Rafał Podgórski

  DOI：10.3390/molecules22071092

  日期：——

  Gliomas are one of the most aggressive and treatment-resistant types of human brain cancer. Identification and evaluation of anticancer properties of compounds found in plants, such as naringenin (N) and 8-prenylnaringenin (8PN), are among the most promising applications in glioma therapy. The prenyl group seems to be crucial to the anticancer activity of flavones, since it may lead to enhanced cell membrane targeting and thus increased intracellular activity. It should be noted that 8PN content in hop cones is 10 to 100 times lower compared to other flavonoids, such as xanthohumol. In the study presented, we used a simple method for the synthesis of 8PN from isoxanthohumol—O-demethylation, with a high yield of 97%. Cellular accumulation and cytotoxicity of naringenin and 8-prenylnaringenin in normal (BJ) and cancer cells (U-118 MG) was also examined. Obtained data indicated that 8-prenylnaringenin exhibited higher cytotoxicity against used cell lines than naringenin, and the effect of both flavones was stronger in U-118 MG cells than in normal fibroblasts. The anticancer properties of 8PN correlated with its significantly greater (37%) accumulation in glioblastoma cells than in normal fibroblasts. Additionally, naringenin demonstrated higher selectivity for glioblastoma cells, as it was over six times more toxic for cancer than normal cells. Our results provide evidence that examined prenylated and non-prenylated flavanones have different biological activities against normal and cancer cell lines, and this property may be useful in designing new anticancer drugs for glioblastoma therapy.

  神经胶质瘤是人类脑癌中最具侵袭性和最难治疗的类型之一。植物中发现的化合物（例如柚皮素 (N) 和 8-异戊二烯柚皮素 (8PN)）的抗癌特性的鉴定和评估是神经胶质瘤治疗中最有前途的应用之一。异戊二烯基团似乎对于黄酮的抗癌活性至关重要，因为它可能导致增强的细胞膜靶向性，从而增加细胞内活性。值得注意的是，啤酒花球果中的 8PN 含量比其他类黄酮（例如黄腐酚）低 10 至 100 倍。在本研究中，我们采用了一种简单的方法从异黄腐酚-O-去甲基化合成8PN，收率高达97%。还检查了正常细胞 (BJ) 和癌细胞 (U-118 MG) 中柚皮素和 8-异戊二烯柚皮素的细胞积累和细胞毒性。获得的数据表明，8-异戊二烯柚皮素对使用的细胞系表现出比柚皮素更高的细胞毒性，并且两种黄酮在 U-118 MG 细胞中的作用比在正常成纤维细胞中更强。 8PN 的抗癌特性与其在胶质母细胞瘤细胞中的积累量（37%）显着高于在正常成纤维细胞中的积累量相关。此外，柚皮素对胶质母细胞瘤细胞具有更高的选择性，因为它对癌症的毒性比正常细胞高六倍多。我们的结果提供了证据，证明异戊二烯化和非异戊二烯化黄烷酮对正常细胞系和癌细胞系具有不同的生物活性，这种特性可能有助于设计用于治疗胶质母细胞瘤的新抗癌药物。
• A Practical Access to Highly Enantiomerically Pure Flavanones by Catalytic Asymmetric Transfer Hydrogenation
  作者：Marie-Kristin Lemke、Pia Schwab、Petra Fischer、Sandra Tischer、Morris Witt、Laurence Noehringer、Victor Rogachev、Anne Jäger、Olga Kataeva、Roland Fröhlich、Peter Metz

  DOI：10.1002/anie.201306500

  日期：2013.10.25

  A surprisingly selective, non‐enzymatic kinetic resolution of readily available, racemic β‐chiral ketones enabled the title process, which was applied to a rapid synthesis of several bioactive flavanones in virtually enantiopure form (see scheme; MOM=methoxymethyl, Ts=p‐toluenesulfonyl).

  令人惊讶的选择性容易获得的，外消旋的β-手性酮的，非酶动力学拆分启用标题处理，（见方案将其应用于多个生物活性黄烷酮的快速合成在几乎对映体纯形式; MOM =甲氧基甲基，在Ts = p -甲苯磺酰基）。