N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲 | 475108-18-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲
• 中文别名: 替沃扎尼；N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲；N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N`-(5-甲基-3-异恶唑基)脲
• 英文名称: tivozanib
• 英文别名: 1-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)urea；N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxyl]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea；N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea；ketarolac；KRN-951；1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
• CAS: 475108-18-0
• 化学式: C₂₂H₁₉ClN₄O₅
• 分子量: 454.87
• InChiKey: SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >202°C (dec.)
• 沸点：
  550.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.421
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

替沃扎尼主要通过CYP3A4代谢。在健康志愿者口服放射性标记的1.34毫克剂量的替沃扎尼后，未改变的替沃扎尼占血清中检测到的放射性药物的90%。

Tivozanib is primarily metabolized by CYP3A4. After oral ingestion of a radiolabeled 1.34 mg dose of tivozanib in healthy volunteers, unchanged tivozanib accounted for 90% of the radioactive drug detected in serum.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

体外实验中，替沃扎尼的蛋白结合主要是与白蛋白结合，结合率高达≥99%。

In vitro, the protein binding of tivozanib is mainly bound to albumin at a rate of ≥ 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

tivozanib的中位Tmax为10小时，然而，范围可以从3小时到24小时。在一项针对8名健康受试者的药代动力学研究中，放射性标记的tivozanib的Cmax和AUC分别为12.1 ± 5.67 ng/mL和1084 ± 417.0 ng·h/mL。稳态tivozanib浓度是在正常剂量的6-7倍时达到的。

The median Tmax of tivozanib is 10 hours, however, can range from 3 to 24 hours. A pharmacokinetic study in 8 healthy subjects revealed a Cmax and AUC for radiolabeled tivozanib of 12.1 ± 5.67 ng/mL and 1084 ± 417.0 ng·h/mL, respectively. Steady-state tivozanib concentrations are achieved at concentrations 6-7 times higher the normal dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

替沃扎尼主要通过粪便排泄。在健康志愿者口服放射性标记的1.34毫克剂量的替沃扎尼后，给药剂量的79%在粪便中找到（其中26%未发生变化），12%仅在尿液中以代谢物的形式找到。

Tivozanib is primarily excreted in the feces. After oral ingestion of a radiolabeled 1.34 mg dose of tivozanib in healthy volunteers, 79% of the administered dose was found in the feces (with 26% unchanged) and 12% was found in the urine solely as metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

替沃扎尼布的表观分布容积(V/F)为123升。

Tivozanib has an apparent volume of distribution (V/F) of 123 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

替沃扎尼的表观清除率（CL/F）大约为0.75升/小时。

The apparent clearance (CL/F) of tivozanib is approximately 0.75 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Tivozanib (AV-951) 是一种有效的、选择性的 VEGFR 抑制剂，在作用于 VEGFR1/2/3 时，IC50 分别为 0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM。此外，Tivozanib 还抑制 PDGFR 和 c-Kit，并对 FGFR-1、Flt3、c-Met EGFR 和 IGF-1R 的活性影响较弱。其处于 Phase 3 阶段。

体外研究

AV-951 抑制了 PDGFRß 和 c-Kit 的磷酸化作用，IC50 分别为 1.72 nM 和 1.63 nM。它阻断了 VEGF 依赖的 MAPK 活性，并抑制内皮细胞增殖。AV-951 属于新型喹啉-尿素派生物。

体内研究

活体实验表明，Tivozanib 可以降低移植瘤微血管密度并抑制移植瘤中 VEGFR-2 的磷酸化水平，尤其在口服处理剂量为 1 mg/kg 时效果显著。在无胸腺鼠中，Tivozanib 显著抑制了肿瘤生长，其肿瘤生长抑制率（TGI）超过 85%。AV-951 在人类移植瘤模型中包括肺、胸腺、结肠、卵巢、胰脏和前列腺癌中均显示出抗癌活性。在鼠类腹膜弥散肿瘤模型中，Tivozanib 还延长了携带肿瘤小鼠的生存期。

靶点

目标	值
VEGFR2 (细胞外测定)	6.5 nM
VEGFR3 (细胞外测定)	15 nM
EphB2 (细胞外测定)	24 nM
VEGFR1 (细胞外测定)	30 nM
PDGFRα (细胞外测定)	40 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以78%的产率得到N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea sulfate
  参考文献：
  名称：

  N-{2-CHLORO-4-[(6,7-DIMETHOXY-4-QUINOLYL)OXY]PHENYL}-N'-(5-METHYL-3-ISOXAZOLYL)UREA SALT IN CRYSTALLINE FORM

  摘要：

  公开号：

  EP1559715B1
• 作为产物：
  描述：

  1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙酮 在 吡啶 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， 5.0~115.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 27.5h， 生成 N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲
  参考文献：
  名称：

  A New and Practical Synthesis of Tivozanib

  摘要：

  New and improved synthetic route of tivozanib is described on a hectogram scale. An reduction cyclization process to prepare the key intermediate 6,7-dimethoxyquinolin-4-ol from the 3-(dimethylamino)-1-(2-nitrophenyl)prop-2-en-l-one compound at H-2/Ni condition is adopted in good result. Commercially available materials, simple reaction and operation are used, including nitration, condensation, hydrogenation, chlorination and so on, to give the final product in 28.7% yield over six steps and 98.9% purity (HPLC).

  DOI：

  10.3987/com-16-13555

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITION FOR TARGETED THERAPY OF KIDNEY-ASSOCIATED CANCERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITION POUR LA THÉRAPIE CIBLÉE DE CANCERS ASSOCIÉS AU REIN
  申请人：MICURX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021150792A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  The present invention provides therapeutic compounds of the following formula I: or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof that are therapeutic or anticancer agents, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use, and methods for preparing these compounds.

  本发明提供了以下化合物I的治疗性化合物：或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，这些化合物是治疗性或抗癌剂，包含它们的药物组合物，使用它们的方法，以及制备这些化合物的方法。
• Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
  申请人：KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA

  公开号：US20030087907A1

  公开（公告）日：2003-05-08

  An object of the present invention is to provide compounds having potent antitumor activity. The compounds according to the present invention are compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof: 1 wherein X and Z represent CH or N; Y represents O or S; R 1 , R 2 , and R 3 represent H, alkoxy or the like; R 4 represents H; R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 represent H, halogen, alkoxy or the like; R 9 and R 10 represent H, alkyl or the like; and R 11 represents optionally substituted azolyl.

  本发明的一个目的是提供具有强效抗肿瘤活性的化合物。根据本发明的化合物是由式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂：其中X和Z表示CH或N；Y表示O或S；R1、R2和R3表示H、烷氧基或类似物；R4表示H；R5、R6、R7和R8表示H、卤素、烷氧基或类似物；R9和R10表示H、烷基或类似物；R11表示选择性取代的唑基。
• N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
  申请人：Ontogenesis, LLC

  公开号：US20160376239A1

  公开（公告）日：2016-12-29

  The present invention is directed to N-acylalkyl prodrugs of nitrogen-containing multi-tyrosine kinase inhibitors. The present invention is further directed to compositions comprising compounds of the invention. Finally, the present invention is directed to methods of treating eye conditions including, but not limited to, diabetic background retinopathy, diabetic macular edema, diabetic proliferative retinopathy, diabetic macular edema with proliferative retinopathy, proliferative fibrovascular disease, diabetic macular edema with proliferative fibrovascular disease, retinopathy of prematurity, dry macular degeneration, dry macular degeneration with drusen and wet macular degeneration, using compounds and compositions of the invention.

  本发明涉及含氮多酪氨酸激酶抑制剂的N-酰基烷基前药。本发明进一步涉及包含本发明化合物的组合物。最后，本发明涉及使用本发明的化合物和组合物治疗眼部疾病的方法，包括但不限于糖尿病性背景性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性增殖性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿伴增殖性视网膜病变、增殖性纤维血管病、糖尿病性黄斑水肿伴增殖性纤维血管病、早产儿视网膜病变、干性黄斑变性、伴有玻璃体疣的干性黄斑变性和湿性黄斑变性。
• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。
• 一种替沃扎尼的制备方法
  申请人：泰力特医药（湖北）有限公司

  公开号：CN106967058A

  公开（公告）日：2017-07-21

  本发明属于生物医药领域，具体涉及一种替沃扎尼的制备方法。该制备方法首先是以N‑[2‑氯‑4‑羟基‑苯基]‑N’‑(5‑甲基‑3‑异恶唑基)脲和4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉为原料，在碱性条件下反应，得到中间产物4‑[(4‑氨基‑3‑氯苯酚)氧基]‑6,7‑二甲氧基喹啉，然后与3‑氨基‑5‑甲基异恶唑和N,N'‑羰基二咪唑反应，得到目标产物替沃扎尼。与现有技术相比，本发明的有益效果为：制备过程所用原料均易得，制得的替沃扎尼具有纯度高(99.65％以上)的特点且其所含杂质绝大部分为制备过程中的原料，成份相对明确，有害副产物较少。