4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚 | 1233339-22-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚
• 中文别名: ATR抑制剂(AZ20)
• 英文名称: AZ 20
• 英文别名: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole；((3R)-4-[2-(1H-indol-4-yl)-6-(1-methylsulfonylcyclopropyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine)；4-[4-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]-2-pyrimidinyl]-1H-indole；4-[4-(1-methanesulfonylcyclopropyl)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl]-1H-indole；(3R)-4-[2-(1H-indol-4-yl)-6-(1-methylsulfonylcyclopropyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine
• CAS: 1233339-22-4
• 化学式: C₂₁H₂₄N₄O₃S
• 分子量: 412.513
• InChiKey: SCGCBAAYLFTIJU-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  634.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达20mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  96.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

AZ20是强效的选择性ATR抑制剂，其IC50值为5 nM。

体外研究

AZ20在体外对所有PI3K亚型、ATM和DNA-PK表现出良好的选择性。它以浓度依赖的方式降低pChk1 Ser345、pChk1 Ser317和pChk1 Ser296水平。延长AZ20的处理时间会增加γH2AX核染色，这是复制压力的表现。这与S期阻滞及组蛋白H3磷酸化增加相关。AZ20在体外诱导生长抑制和细胞死亡，并且它的活性与其他细胞毒性药物不同。AZ20与ATM抑制剂KU-60019联用时增强了细胞毒作用。

体内研究

通过口服给药，雌性裸鼠服用AZ20（每天两次，每次25毫克/公斤或每天一次，每次50毫克/公斤，共13天）显著抑制了LoVo肿瘤的生长。这与异种移植组织中γH2AX广泛的核染色持续升高相关，但在治疗剂量下导致小鼠骨髓中的瞬时升高，表明AZ20具有良好的治疗特性。AZ20还被用于评估药物-药物潜在相互作用（DDI），特别是抑制细胞色素P450酶。在大鼠PK研究中，AZ20表现出良好的生物利用度。

特征

AZ20是首次报道的体内显示出抑制肿瘤生长的ATR蛋白激酶抑制剂。

靶点

目标	IC50值（nM）
ATR	5
mTOR	38
PI3Kα	13,000

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 锂硼氢 、 四丁基溴化铵 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 lithium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole (AZ20): A Potent and Selective Inhibitor of ATR Protein Kinase with Monotherapy in Vivo Antitumor Activity

  摘要：

  ATR is an attractive new anticancer drug target whose inhibitors have potential as chemo- or radiation sensitizers or as monotherapy in tumors addicted to particular DNA-repair pathways. We describe the discovery and synthesis of a series of sulfonylmorpholinopyrimidines that show potent and selective ATR inhibition. Optimization from a high quality screening hit within tight SAR space led to compound 6 (AZ20) which inhibits ATR immunoprecipitated from HeLa nuclear extracts with an IC50 of 5 nM and ATR mediated phosphorylation of Chk1 in HT29 colorectal adenocarcinoma tumor cells with an IC50 of 50 nM. Compound 6 potently inhibits the growth of LoVo colorectal adenocarcinoma tumor cells in vitro and has high free exposure in mouse following moderate oral doses. At well tolerated doses 6 leads to significant growth inhibition of LoVo xenografts grown in nude mice. Compound 6 is a useful compound to explore ATR pharmacology in vivo.

  DOI：

  10.1021/jm301859s

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE ET D'INDOLE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010073034A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  There is provided pyrimidinyl indole compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy, particularly for treating cancer.

  提供了式（I）的嘧啶基吲哚化合物，或其药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用，特别是用于治疗癌症。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ACIDIC OR HYPOXIC DISEASED TISSUES<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT DES TISSUS MALADES ACIDES OU HYPOXIQUES
  申请人：CYBREXA INC

  公开号：WO2019136298A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  治疗具有酸性或低氧病态组织的疾病的化合物以及包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• CHEMICAL COMPOUNDS 610
  申请人：Foote Kevin Michael

  公开号：US20110053923A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  There is provided pyrimidinyl indole compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy.

  提供了式(I)的嘧啶基吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其制备过程，包含它们的制药组合物以及它们在治疗中的使用。
• COMBINATION OF A DNA DAMAGE RESPONSE CELL CYCLE CHECKPOINT INHIBITORS AND BELINOSTAT FOR TREATING CANCER
  申请人：ONXEO

  公开号：EP3461480A1

  公开（公告）日：2019-04-03

  The present invention relates to the combination of a DNA damage response (DDR) cell cycle checkpoint inhibitor selected from the group consisting of an ATR inhibitor (ATRi) and a CHK1 inhibitor (CHKli) and belinostat for treating cancer.

  本发明涉及选自 ATR 抑制剂（ATRi）和 CHK1 抑制剂（CHKli）组成的组的 DNA 损伤应答（DDR）细胞周期检查点抑制剂与贝利诺司他的组合，用于治疗癌症。
• Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
  申请人：Cybrexa 1, Inc.

  公开号：US10933069B2

  公开（公告）日：2021-03-02

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  用于治疗具有酸性或缺氧病变组织的疾病的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。