安啶 | 51264-14-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 安啶
• 中文别名: 安吖啶；N-[4-(9-吖啶基氨基)-3-甲氧基苯基]甲磺酰胺；胺苯吖啶
• 英文名称: 4'-(9-acridinylamino) methanesulfon-m-anisidine
• 英文别名: Amsacrine；N-[4-(acridin-9-ylamino)-3-methoxyphenyl]methanesulfonamide
• CAS: 51264-14-3
• 化学式: C₂₁H₁₉N₃O₃S
• 分子量: 393.466
• InChiKey: XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-240 °C
• 沸点：
  563.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2205 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Yellow crystalline powder
• 稳定性/保质期：
  如果按照规定使用和储存，则不会发生分解，也不存在已知的危险反应。
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /nitric oxides & sulfur oxides/
• 碰撞截面：
  193.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  88.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

广泛的，主要在肝脏，转化为谷胱甘肽结合物。

Extensive, primarily hepatic, converted to glutathione conjugate.

来源:DrugBank

代谢

抗肿瘤药物amsacrine 4'-(9-吖啶基氨基)甲烷磺酰基-m-苯甲酰胺的氧化代谢被认为是其细胞毒性的原因。然而，能够在非肝脏组织中氧化它的酶尚未被识别。一个可能相关的候选者，可能与amsacrine在血液中的代谢及其对髓系白血病和骨髓抑制的作用有关，是血红素酶髓过氧化物酶。我们发现纯化的人酶能将amsacrine氧化为其醌二亚胺，直接或通过产生次氯酸。相比之下，amsacrine的4-甲基-5-甲基甲酰胺衍生物CI-921 9-[[2-甲氧基-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基]氨基)-N, 5-二甲基-4-吖啶甲酰胺与髓过氧化物酶反应不良，尽管它能被次氯酸氧化。详细研究髓过氧化物酶氧化amsacrine的机制揭示了半醌亚胺自由基可能是这一反应的中间体。amsacrine类似物的氧化表明，除了它们的还原电位之外，还有其他因素决定它们被髓过氧化物酶代谢的容易程度。amsacrine和CI-921都抑制了髓过氧化物酶产生次氯酸。CI-921通过将酶捕获为不活跃的氧化还原中间体化合物II而起作用。amsacrine通过一种不同的机制抑制，可能涉及将髓过氧化物酶转化为化合物III，后者也不能氧化Cl-。amsacrine易被髓过氧化物酶氧化表明，这一反应可能有助于amsacrine对中性粒细胞、单核细胞及其前体的细胞毒性。

Oxidative metabolism of the anti-cancer drug amsacrine 4'-(9-acridinylamino) methane-sulphan-m-anisidide has been suggested to account for its cytotoxicity. However, enzymes capable of oxidizing it in non-hepatic tissue have yet to be identified. A potential candidate, that may be relevant to the metabolism of amsacrine in blood and its action in myeloid leukaemias and myelosuppression, is the haem enzyme myeloperoxidase. We have found that the purified human enzyme oxidizes amsacrine to its quinone diimine, either directly or through the production of hypochlorous acid. In comparison, the 4-methyl-5-methylcarboxamide derivative of amsacrine, CI-921 9-[[2-methoxy-4[(methylsulphonyl)-amino]phenyl]amino)-N, 5-dimethyl-4-acridine carboxamide, reacted poorly with myeloperoxidase, although it was oxidized by hypochlorous acid. Detailed studies of the mechanism by which myeloperoxidase oxidizes amsacrine revealed that the semiquinone imine free radical is a likely intermediate in this reaction. Oxidation of amsacrine analogues indicated that factors other than their reduction potential determine how readily they are metabolized by myeloperoxidase. Both amsacrine and CI-921 inhibited production of hypochlorous acid by myeloperoxidase. CI-921 acted by trapping the enzyme as the inactive redox intermediate compound II. Amsacrine inhibited by a different mechanism that may involve conversion of myeloperoxidase to compound III, which is also unable to oxidize Cl-. The susceptibility of amsacrine to oxidation by myeloperoxidase indicates that this reaction may contribute to the cytotoxicity of amsacrine toward neutrophils, monocytes and their precursors.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在小鼠胆汁中，5'-和6'-谷胱甘肽结合物大致等量存在，并在给予放射性标记的amsacrine后，占到了分泌的胆汁放射性标记的70%。在大鼠中，主要的胆汁代谢物是5'-谷胱甘肽结合物，在最初的90分钟内占到了分泌的放射性标记的80%，在3小时内超过了给药剂量的50%。随后在大鼠胆汁中也鉴定出了6'-结合物。在大鼠肝微粒体和人类中性粒细胞中，中间氧化产物已被鉴定为N1'-甲磺酰-N4'-(9-吖啶基)-3'-甲氧基-2',5'-环己二烯-1',4'-二胺和3'-甲氧基-4'-(9-吖啶基氨基)-2',5'-环己二烯-1'-酮。

In mouse bile, 5'- and 6'-glutathione conjugates were present in roughly equal amounts and accounted for 70% of the excreted biliary radiolabel after administration of radiolabelled amsacrine. In rats, the principal biliary metabolite was the 5'-gutathione conjugate, which accounted for 80% of the excreted radiolabel within the first 90 minutes and > 50% of the administered dose over 3 hours. The 6'-conjugate was also subsequently identified in rat bile. In rat liver microsomes and human neutrophils, intermediate oxidation products have been identified as N1'-methanesulfonyl-N4'-(9-acridinyl)-3'-methoxy-2',5'-cyclohexadience-1',4'-dii mine and 3'-methoxy-4'-(9-acridinylamino-2'5'-cyclohexadien-1'-one.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

广泛，主要在肝脏，转化为谷胱甘肽结合物。 半衰期：8-9小时

Extensive, primarily hepatic, converted to glutathione conjugate. Half Life: 8-9 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

氨杉酸通过嵌合和外部结合与DNA结合。它对A-T碱基对有特异性。迅速分裂的细胞对氨杉酸的敏感性比静止细胞高两到四倍。氨杉酸似乎通过诱导双链断裂来切割DNA。氨杉酸还靶向并抑制拓扑异构酶II。在细胞周期的S期，当拓扑异构酶水平最高时，细胞毒性最大。

Amsacrine binds to DNA through intercalation and external binding. It has a base specificity for A-T pairs. Rapidly dividing cells are two to four times more sensitive to amsacrine than are resting cells. Amsacrine appears to cleave DNA by inducing double stranded breaks. Amsacrine also targets and inhibits topoisomerase II. Cytotoxicity is greatest during the S phase of the cell cycle when topoisomerase levels are at a maximum.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌性证据

评价：在人类中，对于amsacrine的致癌性证据不足。在实验动物中，对于amsacrine的致癌性证据充分。总体评价：amsacrine可能对人类具有致癌性（2B组）。

Evaluation: There is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of amsacrine. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of amsacrine. Overall evaluation: Amsacrine is possibly carcinogenic to humans (Group 2B).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：安沙克林

IARC Carcinogenic Agent:Amsacrine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：2B组：可能对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 2B: Possibly carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第76卷：（2000年）一些抗病毒和抗癌药物以及其他药物制剂

IARC Monographs:Volume 76: (2000) Some Antiviral and Antineoplastic Drugs, and Other Pharmaceutical Agents

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收不良

Poorly absorbed

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

分布容积（VolD）-- 1.67 L/kg。安沙克林不会显著渗透到中枢神经系统。

Volume of distribution (VolD) -- 1.67 L/kg. Amsacrine does not significantly penetrate into the CNS

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除：肾脏：给药后72小时内，35%的剂量通过肾脏排泄（20%为完整药物）。胆汁：安萨克林也通过胆汁排泄消除。

Elimination: Renal: 35% of the dose is excreted by the kidneys within 72 hours after administration (20% as intact drug). Biliary: Amsacrine is also eliminated by biliary excretion.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在癌症患者中，amsacrine（安沙克林）经历双相消除，分布半衰期为0.25-1.6小时，消除半衰期为4.7-9小时。总血浆清除率为每平方米200-300毫升/分钟，表观分布体积为每平方米70-110升，这表明药物在组织中有所集中。在以90-200毫克/平方米的剂量连续输注1小时安沙克林期间，血浆峰浓度达到10-15微摩尔/升。

In cancer patients, amsacrine undergoes biphasic elimination, with a distribution half-life of 0.25-1.6 hours and an elimination half-time of 4.7-9 hours. The total plasma clearance rate is 200-300 ml/min per sq m, and the apparent distribution volume is 70-110 l/sq m, suggesting concentration in tissues. During a 1 hour injusion of amasacrine at 90-200 mg/sq m, the peak plasma concentration was 10-15 umol/l.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

尽管并未完全报告，早期的临床试验中，给予口服amsacrine并未达到最大耐受剂量，即使在高达500毫克/平方米/天的剂量下也未见毒性，这表明吸收不完全或吸收不稳定。在随后的研究中，采用了静脉给药途径，对于实体瘤患者，当给药时间持续1-3小时时，最大耐受剂量为100-150毫克/平方米。

Although not fully reported, early trials in which amsacrine was given orally failed to reach the maximum tolerated dose, as shown by lack of toxicity even at doses as high as 500 mg/sq m per day, suggesting incomplete or erratic absorption. In subsequent studies, the intravenous route was used, with which the maximum tolerated dose in patients with solid tumors is 100-150 mg/sq m when administered over 1-3 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  3249
• 海关编码：
  2935009090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H351,H361

制备方法与用途

安吖啶 药理作用及作用机制

安吖啶具有广谱的抗肿瘤活性，其作用机理类似于蒽环类药物。它能够与DNA结合，并影响腺嘌呤和胸腺嘧啶碱基对的配对，从而主要抑制DNA合成，在S期和G2期细胞中效果较为明显。对于RNA合成的影响较小。

药代动力学

安吖啶口服吸收较差，通常通过静脉给药。在肝脏内代谢，并经胆汁排泄。其透过血脑脊液屏障的能力较弱，脑脊液中的浓度不到血液的20%。

不良反应

1. 骨髓抑制：这是剂量限制性的毒性反应。当用药量达到90～120 mg/m²时，可引起血小板和白细胞减少。
2. 胃肠道反应：常见与剂量相关的低至中度恶心、呕吐。总剂量超过750 mg/m²时容易引发粘膜炎。
3. 心、肝及神经毒性：轻度的心脏、肝脏和神经系统毒性，部分患者可能出现室性心率不齐。较少引起过敏反应或癫痫发作，通常伴有脱发。

化学性质

• 急性毒性（LD₅₀）：
  • 雄小鼠：810 mg/kg 口服
  • 雌小鼠：729 mg/kg 口服
• 盐酸安吖啶 (Amsacrine Hydrochloride)：C₂₁H₁₉N₃O₃S·HCl，结晶，熔点197-199℃。急性毒性（LD₅₀）小鼠腹腔注射约60 mg/kg。
• 甲磺酸安吖啶 (Amsacrine Methanesulfonate)：C₂₁H₁９N₃O₃S·CH₃SO₃H，结晶，熔点292~293℃。急性毒性（LD₅₀）小鼠腹腔注射约24 mg/kg。

用途

安吖啶是一种用于治疗急性淋巴细胞和骨髓细胞白血病的吖啶类抗癌药，其作用原理与蒽环类药物相似。

生产方法

通过邻甲氧基对硝基苯胺与酰氯反应生成对氨基酰胺化保护物，还原硝基为氨基，并用甲磺酰氯对该氨基进行酰化形成甲磺酰胺基。再选择性水解脱去1位氨基上的保护基，最后与9-氯吖啶反应得到安吖啶。

分类 有毒物品 毒性分级

高毒

急性毒性

口服 - 小鼠 LD₅₀：53.42 mg/kg；腹腔注射 - 小鼠 LD₅₀：15.47 mg/kg

可燃性危险特性

可燃，加热分解释放有毒氮氧化物、硫氧化物烟雾。

药物副作用

恶心、呕吐、骨髓病变等

储运特性

库房通风干燥

灭火剂

干粉、泡沫、砂土、二氧化碳、雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  安啶 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药 用盐及其制备、应用

  摘要：

  一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药用盐及其制备、应用，属于药物靶向释放技术领域，其结构式如下：本发明设计、合成一种新型肿瘤细胞敏感性化合物，其在正常生理环境中能够稳定存在，进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽环境下能够发生串联反应从而释放出安吖啶药物，可用于制备新型靶向抗肿瘤药物。此外，本发明所述化合物的制备方法具有操作简便、条件温和、反应收率高等特点。

  公开号：

  CN104402818B
• 作为产物：
  描述：

  9-氯吖啶 在 盐酸 、 三乙胺 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 安啶
  参考文献：
  名称：

  一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药 用盐及其制备、应用

  摘要：

  一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药用盐及其制备、应用，属于药物靶向释放技术领域，其结构式如下：本发明设计、合成一种新型肿瘤细胞敏感性化合物，其在正常生理环境中能够稳定存在，进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽环境下能够发生串联反应从而释放出安吖啶药物，可用于制备新型靶向抗肿瘤药物。此外，本发明所述化合物的制备方法具有操作简便、条件温和、反应收率高等特点。

  公开号：

  CN104402818B
• 作为试剂：
  描述：

  安啶 、 丙酮 在 丙酮 、 安啶 、 甲烷磺酸 、 two 作用下， 反应 24.38h， 以to give 1.18 g of m-AMSA methanesulfonate (1:1) salt的产率得到m-AMSA methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid

  摘要：

  本发明涉及一种新型水溶性盐和抗肿瘤剂4'-(9-吖啶基氨基)甲磺酸-m-甲氧基苯胺(m-AMSA)的组合物。更具体地，提供了m-AMSA的(1)单和双吡咯糜酸盐和(2)与吡咯糜酸的组合物。所提供的新型盐和组合物使m-AMSA能够作为水溶液给药，无需使用二甲基乙酰胺作为药物载体。

  公开号：

  US04575509A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。