安塞曲匹 | 875446-37-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 安塞曲匹
• 中文别名: 胆固醇脂转移蛋白阻滞剂
• 英文名称: anacetrapib
• 英文别名: (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-({2-[4-fluoro-2-methoxy-5-(propan-2-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}methyl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one；(4S,5R)-5-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4'-fluoro-5'-isopropyl-2'-methoxy-4-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl)-4-methyloxazolidin-2-one；(4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one
• CAS: 875446-37-0
• 化学式: C₃₀H₂₅F₁₀NO₃
• 分子量: 637.517
• InChiKey: MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N

物化性质

• 沸点：
  555.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.345
• 溶解度：
  DMSO 中≥31.9 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥86.6 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.8
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Anacetrapib (MK-0859) 是一种有效的、选择性且可逆的重组人类胆固醇酯转移蛋白（rhCETP）及突变型CETP (C13S) 抑制剂，其对 rhCETP 和 C13S CETP 的 IC50 分别为 7.9 nM 和 11.8 nM。该药物能够提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平并降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且不会增加醛固酮或血压。其临床研究阶段已进入 Phase 3。

靶点

Target	Value
rhCETP	7.9 nM
Mutant CETP (C13S)	11.8 nM

体外研究

Anacetrapib 选择性且有效地抑制重组人类 CETP 和 C13S 突变型 CETP，其 IC50 分别为 7.9 nM 和 11.8 nM。当与抑制素联合使用时，不仅提高 HDL-胆固醇水平，还进一步降低 LDL-胆固醇水平。Anacetrapib 显著降低了 CE 从 HDL3 转变为 HDL2 的过程，并表现出剂量依赖性。此外，Anacetrapib 不影响 [14C]-dalcetrapibthiol 与人类重组 CETP 结合的数量。

体内研究

在异常仓鼠模型中，每天按 60 mg/kg 剂量处理 Anacetrapib，并持续 2 周。与对照组相比，CETP 活性下降了 94%，而 HDL-胆固醇水平上升了 47%。非 HDL 胆固醇浓度未受影响。Anacetrapib 还促进了巨噬细胞中的胆固醇逆向转运，导致排泄物中胆固醇含量增加了 30%。在经过 Anacetrapib 处理的仓鼠中，HDL 显示 SR-B1 和 ABCG1 调节的流出物增多。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  安塞曲匹 在 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 (1R,2S)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[({2-[4-fluoro-2-methoxy-5-(propan-2-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}methyl)amino]propan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF OXAZOLIDINONE CETP INHIBITORS
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'INHIBITEURS DE CETP À BASE D'OXAZOLIDINONE

  摘要：

  公式I的化合物是CETP抑制剂的前药，具有中心噁唑烷酮环。这些化合物在给药后通过消除HX而环化，形成噁唑烷酮环。

  公开号：

  WO2010039474A1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl N-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-hydroxypropan-2-yl]-N-[[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamate 在 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以89%的产率得到安塞曲匹
  参考文献：
  名称：

  安塞曲匹的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种安塞曲匹的制备方法，首先使用化合物1通过叶立德反应得到烯烃后环氧化得到化合物2；然后，采用化合物2和化合物3在溶剂中进行反应制备化合物4，最后通过化合物4与发生缩合反应制备得到化合物5，化合物5经过脱保护环化得到化合物6安塞曲匹：本发明提供的操作方法简单，对反应体系中水分要求不高，工艺成本低，适合工业应用。

  公开号：

  CN106496154A

文献信息

• [EN] SYNTHESIS OF INTERMEDIATES FOR PREPARING ANACETRAPIB AND DERIVATIVES THEREOF<br/>[FR] SYNTHÈSE D'INTERMÉDIAIRES POUR PRÉPARER L'ANACÉTRAPIB ET SES DÉRIVÉS
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2012085133A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The present invention relates to the field of organic chemistry, more specifically to the synthesis of intermediate compounds which can be used in the synthesis of pharmaceutically active agents such as anacetrapib or derivatives thereof.

  本发明涉及有机化学领域，更具体地涉及中间化合物的合成，这些中间化合物可用于合成药用活性剂，如阿那替拉或其衍生物。
• [EN] PROCESS FOR A CETP INHIBITOR<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'UN INHIBITEUR DE LA PROTÉINE DE TRANSFERT DES ESTERS DE CHOLESTÉROL (CETP)
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013066768A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  An efficient process is disclosed for producing the compound of formula I, which is the CETP inhibitor anacetrapib, which raises HDL-cholesterol and reduces LDL-cholesterol in human patients and may be effective for treating or reducing the risk of developing atherosclerosis:.

  揭示了一种生产化合物I的高效过程，该化合物是CETP抑制剂阿那替拉布，可提高人体患者的HDL胆固醇并降低LDL胆固醇，可能有效用于治疗或降低动脉粥样硬化风险。
• Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
  申请人：LEK Pharmaceuticals d.d.

  公开号：EP2468736A1

  公开（公告）日：2012-06-27

  The present invention relates to the field of organic chemistry, more specifically to the synthesis of intermediate compounds which can be used in the synthesis of pharmaceutically active agents such as anacetrapib or derivatives thereof.

  本发明涉及有机化学领域，更具体地涉及中间化合物的合成，这些中间化合物可用于合成药用活性剂，如阿那替拉吡或其衍生物。
• [EN] SYNTHESIS OF INTERMEDIATES FOR PREPARING ANACETRAPIB AND DERIVATIVES THEREOF<br/>[FR] SYNTHÈSE D'INTERMÉDIAIRES POUR PRÉPARER L'ANACETRAPIB ET SES DÉRIVÉS
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2013091696A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  The present invention relates to the field of organic chemistry, more specifically to the synthesis of intermediate compounds which can be used in the synthesis of pharmaceutically active agents such as anacetrapib or derivatives thereof.

  本发明涉及有机化学领域，更具体地涉及合成中间化合物，这些化合物可用于合成药用活性剂，如阿那曲班或其衍生物。
• Process for a CETP Inhibitor
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140303380A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  An efficient process is disclosed for producing the compound of formula I, which is the CETP inhibitor anacetrapib, which raises HDL-cholesterol and reduces LDL-cholesterol in human patients and may be effective for treating or reducing the risk of developing atherosclerosis:

  揭示了一种高效的生产过程，用于生产化合物I的方法，该化合物是CETP抑制剂阿那替拉布，可提高人体患者的HDL胆固醇并降低LDL胆固醇，可能有效用于治疗或降低动脉粥样硬化的风险。