5-[4-(2-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基](甲基)氨基}乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮 | 607723-33-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 5-[4-(2-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基](甲基)氨基}乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
• 中文别名: 洛贝格列酮硫酸盐
• 英文名称: lobeglitazone
• 英文别名: 5-[[4-[2-[[6-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-methylamino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• CAS: 607723-33-1
• 化学式: C₂₄H₂₄N₄O₅S
• 分子量: 480.544
• InChiKey: CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  165-167 °C
• 沸点：
  711.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.336±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

大鼠研究中，使用洛贝格列酮的研究表明，它主要通过细胞色素P450（CYP）同工酶进行代谢，然而，具体参与其代谢的酶尚未被阐明。洛贝格列酮的五个主要代谢物的结构已被表征，连同它们的药代动力学参数，可以在下文的代谢部分看到。在大鼠研究中，脱甲基化和羟基化似乎是其主要的代谢途径。在这些研究中发现的最丰富代谢物被体内确认为M1，是洛贝格列酮的一个脱甲基衍生物；其形成速率被发现大约为0.216 ∼ 0.252 mL/min/kg，在大鼠体内大约代表总洛贝格列酮消除的9.76%。

Rat studies with lobeglitazone have suggested that it is primarily metabolized by cytochrome P450 (CYP) isozymes, however the exact enzymes involved in its metabolism have yet to be elucidated. The structure of Lobeglitazone's five major metabolites have been characterized along with their pharmacokinetic parameters, and can be seen in the metabolism section below. In rat studies, demethylation and hydroxylation appear to be the primary metabolic pathways. The most abundant metabolite found in these studies was confirmed in vivo as M1, a demethylated derivative of lobeglitazone; its rate of formation was found to be approximately 0.216 ∼ 0.252 mL/min/kg, representing approximately 9.76% of the total lobeglitazone elimination in vivo in rats.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

罗格列酮被发现大量与血浆蛋白结合（即高达99.9%），并且未结合部分没有明显的浓度依赖性。

Lobeglitazone was found to bind extensively to plasma proteins (i.e., up to 99.9%) with no appreciable concentration dependency on the unbound fraction.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在大鼠研究中，0.5、1和2 mg/kg剂量的AUC值分别确定为459、514和481 ug·min/mL。给药后吸收迅速，0.5和2 mg/kg剂量后的Tmax分别为67.5和48.8分钟，Cmax分别为0.962和0.494 ug/mL。口服给药后的绝对生物利用度几乎完全，并且显然不受剂量的影响；0.5 mg/kg剂量后的生物利用度为92.1%，2 mg/kg剂量后为99.0%。此外，24小时内LB在胃肠道中残留的程度微不足道，值小于口服剂量的0.2%，这表明在大鼠研究的剂量范围内肠道吸收是完整的。

In rat studies, the AUC for the doses 0.5, 1, and 2 mg/kg, AUC values were determined to be 459, 514, and 481 ug min/mL respectively. Absoprtion occurs rapidly after administration, with Tmax of 67.5 and 48.8 min and a Cmax of 0.962 and 0.4.94 ug/mL following doses of 0.5 and 2 mg/kg, respectively. Absolute bioavailability after oral administration was nearly complete and apparently not affected by the dosage; 92.1% following a 0.5 mg/kg dose and 99.0% following a 2 mg/kg dose. Furthermore, the extent of LB remaining in the GI tract at 24 h was found to be negligible, with values less than 0.2% of the oral dose, suggesting that the intestinal absorption is complete in rats at the dose range studied.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

据报道，洛贝格列酮在胆汁、尿液和肠道中的总排出量较低（小于总剂量的10%），这表明该药物的主要消除途径是其代谢。

It has been reported that the combined extent of the excretion of lobeglitazone to the bile, urine and intestine is low (less than 10% of total dose), suggesting that the major route of elimination for the drug involves its metabolism.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态分布容积(Vss)洛贝格列酮为189-276毫升/千克。Vss未发现随剂量统计学变化,提示洛贝格列酮呈线性动力学。

The steady state volume of distribution (Vss) of lobeglitazone was found to be 189–276 mL/kg. Vss was not found to vary statistically with the dose, suggesting that lobeglitazone follows linear kinetics.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在大鼠研究中，无论剂量如何，系统清除率被发现介于1.95和2.19毫升/分钟/千克之间。

In rat studies, systemic clearance was found to be between 1.95 and 2.19 mL/min/kg regardless of dosage.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[4-(2-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基](甲基)氨基}乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以90%的产率得到Lobeglitazone sulfate
  参考文献：
  名称：

  PPARα/γ双激动剂洛贝格列酮硫酸盐（CKD-501）的工艺开发和规模放大

  摘要：

  开发了一种可扩展的合成途径，开发了用于治疗2型糖尿病的有效PPARα/γ双重激动剂洛贝格列酮（1）。合成途径包括有效的五步合成。该方法涉及从市售的4，6-二氯嘧啶（3）连续合成中间体嘧啶基氨基醇（6），而不分离嘧啶基苯氧基醚（4）。中间体亚苄基-2,4-噻唑烷二酮的区域选择性1,4-还原也得到了显着改善（10），使用Hantzsch二氢吡啶酯（HEH）和硅胶作为酸催化剂。选择洛贝格列酮的硫酸盐形式作为候选化合物，用于进一步的临床前和临床研究。超过2千克硫酸lobeglitazone的（CKD-501，2）在纯度98.5％的GMP批次之后制备。2的总产率从原始药物化学途径的17％提高到52％。

  DOI：

  10.1021/op060087u
• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-6-(4-methoxyphenoxy)pyrimidine 在 哌啶 、 二氢吡啶 、 silica gel 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 5-[4-(2-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基](甲基)氨基}乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
  参考文献：
  名称：

  PPARα/γ双激动剂洛贝格列酮硫酸盐（CKD-501）的工艺开发和规模放大

  摘要：

  开发了一种可扩展的合成途径，开发了用于治疗2型糖尿病的有效PPARα/γ双重激动剂洛贝格列酮（1）。合成途径包括有效的五步合成。该方法涉及从市售的4，6-二氯嘧啶（3）连续合成中间体嘧啶基氨基醇（6），而不分离嘧啶基苯氧基醚（4）。中间体亚苄基-2,4-噻唑烷二酮的区域选择性1,4-还原也得到了显着改善（10），使用Hantzsch二氢吡啶酯（HEH）和硅胶作为酸催化剂。选择洛贝格列酮的硫酸盐形式作为候选化合物，用于进一步的临床前和临床研究。超过2千克硫酸lobeglitazone的（CKD-501，2）在纯度98.5％的GMP批次之后制备。2的总产率从原始药物化学途径的17％提高到52％。

  DOI：

  10.1021/op060087u

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• Arylchalcogenoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110053947A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups R and R′, A, D, E, G, L, p and R1 to R10 have the stated meanings and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs.

  本发明涉及具有公式（I）的化合物，其中R和R'、A、D、E、G、L、p以及R1至R10具有所述含义，以及它们的生理相容性盐。所述化合物例如可作为抗肥胖药物使用。
• Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20090215728A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  This invention relates to arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidone-2,4-diones of formula (I) and also to their physiologically tolerated salts: Wherein R, R′, R1 to R10, A, D, E, G, L and p are as defined herein. The invention also relates to processes for preparing them, pharmaceutical compositions comprising them and their therapeutic use. The compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  这项发明涉及公式（I）中的芳基氨基芳基烷基取代的咪唑烷二酮及其生理耐受的盐： 其中R、R'、R1至R10、A、D、E、G、L和p如本文所定义。该发明还涉及制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们的治疗用途。这些化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心脏代谢综合征。
• Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds and the use thereof
  申请人：FRICK Wendelin

  公开号：US20110059910A1

  公开（公告）日：2011-03-10

  The invention relates to substituted aromatic fluoroglycoside derivatives, and to the physiologically compatible salts and physiologically functional derivatives thereof. The invention also relates to methods of lowering blood sugar and the treatment of type I and type II diabetes.

  这项发明涉及取代芳香族氟糖苷衍生物，以及其生理兼容盐和生理功能衍生物。该发明还涉及降低血糖和治疗I型和II型糖尿病的方法。