N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲 | 950769-58-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲
• 中文别名: N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-N'-{4-[7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[2,1-B][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；托舍多特
• 英文名称: quizartinib
• 英文别名: AC220；1-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl]urea
• CAS: 950769-58-1
• 化学式: C₂₉H₃₂N₆O₄S
• 分子量: 560.677
• InChiKey: CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

奎扎替尼简介

奎扎替尼（Quizartinib）是一种受体酪氨酸激酶FLT3的小分子抑制剂。其及其主要活性代谢物AC886以类似的亲和力结合在FLT3的三磷酸腺苷（ATP）结合域，能够抑制FLT3激酶活性，阻止受体自磷酸化，并从而抑制下游FLT3受体信号传导，阻断依赖于FLT3-ITD的细胞增殖。在FLT3-ITD依赖性白血病小鼠模型中，奎扎替尼显示出显著的抗肿瘤活性。

适应症

奎扎替尼是一种激酶抑制剂，在与标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗以及阿糖胞苷巩固治疗联合使用的情况下，并作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗经FDA批准的试验检测为FLT3内部串联重复（ITD）阳性的急性髓细胞白血病（AML）成年患者。

禁忌症

奎扎替尼禁用于严重低钾血症、严重低镁血症、长QT综合征或有室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史的患者。

不良反应

最常见的不良反应（>20%）包括实验室异常，如淋巴细胞减少、钾降低、白蛋白降低、磷降低、碱性磷酸酶升高、镁降低、发热性中性粒细胞减少、腹泻、粘膜炎、恶心、钙降低、腹痛、脓毒症、中性粒细胞减少、头痛、肌酸磷酸激酶升高、呕吐和上呼吸道感染。

生物活性

Quizartinib（AC220）是一种二代FLT3抑制剂，作用于Flt3（ITD/WT），IC50分别为1.1 nM/4.2 nM。其对Flt3的选择性比作用于KIT、PDGFRA、PDGFRB、RET和CSF-1R高10倍。Quizartinib可诱导肿瘤细胞凋亡，并在临床试验中显示出良好的效果。

体外研究

AC220是最有效的FLT3选择性抑制剂，适用于治疗急性骨髓性白血病（AML）。其在生化和细胞实验中的效果为低纳摩尔级别，并具有特别的激酶选择性，在抑制大部分人类蛋白激酶时表现出高选择性。AC220是新型FLT3抑制剂，可作为治疗急性骨髓性白血病的有效药物。

体内研究

AC220在移植瘤模型中表现出良好的药代动力学和耐受性，并具有极高的药效。在 FLT3-ITD AML小鼠模型中，它能有效抑制FLT3活性并延长生存期；在依赖于FLT3的移植瘤小鼠模型中根除肿瘤；在病人原代细胞中也表现出有效的FLT3抑制作用。

特征

AC220作为二代FLT3抑制剂，在临床试验中首次被确定为FLT3抑制剂候选药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 N-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-N'-(4-(7-(2-morpholin-4-ylethoxy)-2-(4-aminophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl)phenyl)urea tosylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS COMPRISING N-(5-TERT-BUTYL-ISOXAZOL-3-YL)-N'-{4-[7-(2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY)IMIDAZO[2,1-B][1,3]BENZOTHIAZOL-2-YL]PHENYL}UREA, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREWITH
  [FR] FORMES SOLIDES COMPRENANT DE LA N-(5-TERT-BUTYL-ISOXAZOL-3-YL)-N'-{4-[7-(2-MORPHOLIN-4-YL-ÉTHOXY)IMIDAZO[2,L-B][L,3]BENZOTHIAZOL-2-YL]PHÉNYL}URÉE, COMPOSITIONS EN CONTENANT ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  公开号：

  WO2009038757A3
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-5-叔丁基异唑 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZO[2,1-B][1,3]BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'IMIDAZO[2,1-B][1,3]BENZOTHIAZOLE

  摘要：

  本文提供了一种制备N-(5-tert-丁基异噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑[2,1-f][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物或多晶形式的方法。N-(5-tert-丁基异噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑[2,1-f][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲可用于治疗、预防和/或管理疾病或症状，包括但不限于增殖性疾病、FLT-3介导的疾病和癌症。N-(5-tert-丁基异噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑[2,1-f][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的结构如下所示：

  公开号：

  WO2011056939A1

文献信息

• Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
  申请人：Bhagwat Shripad

  公开号：US20070232604A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  Compounds, compositions and methods are provided for modulating the activity of receptor kinases and for the treatment, prevention, or amelioration of one or more symptoms of disease or disorder mediated by receptor kinases.

  提供了用于调节受体激酶活性以及用于治疗、预防或改善由受体激酶介导的一种或多种疾病或紊乱症状的化合物、组合物和方法。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• [EN] IMIDAZOLOTHIAZOLE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN KINASE<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZOLOTHIAZOLES UTILISÉS COMME MODULATEURS DE PROTÉINE KINASES
  申请人：AMBIT BIOSCIENCE CORP

  公开号：WO2010054058A1

  公开（公告）日：2010-05-14

  Compounds, compositions and methods are provided for modulating the activity of receptor kinases and for the treatment, prevention, or amelioration of one or more symptoms of disease or disorder mediated by receptor kinases.

  提供了用于调节受体激酶活性以及用于治疗、预防或改善由受体激酶介导的疾病或紊乱症状的化合物、组合物和方法。
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143977A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: [INSERT FORMULA I] and tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and Ry have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：[插入Formula I]及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2和Ry具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和紊乱。