变构BCR-ABL抑制剂（ASCIMINIB） | 1492952-76-7

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 变构BCR-ABL抑制剂（ASCIMINIB）
• 中文别名: （R）-N-（4-（氯二氟甲氧基）苯基）-6-（3-羟基吡咯-1-基）-5-（1H-吡唑-5-基）烟酸酰胺；变构BCR-ABL抑制剂（ASCIMINIB）
• 英文名称: asciminib
• 英文别名: ABL001；(R)-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)nicotinamide；N-[4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide；Asciminib；N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
• CAS: 1492952-76-7
• 化学式: C₂₀H₁₈ClF₂N₅O₃
• 分子量: 449.844
• InChiKey: VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  631.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.518±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:93.0(最大浓度 mg/mL);206.74(最大浓度 mM)乙醇:90.0(最大浓度 mg/mL);200.07(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，其Kd值为0.5-0.8 nM，并与ABL1的十四酰口袋结合。

靶点

Target	Value
Abl1 (Cell-free assay)	0.45 nM

体外研究

Asciminib是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I。与野生型ABL相比，它与调节位点的结合使得肉豆蔻酰基团占据的位置被释放。Asciminib通过不同于其他靶向催化位点的机制抑制了ABL激酶活性，与其与BCR-ABL激酶区域的口袋结合有关。在正常状态下，这一区域由ABL1的十八烷基化N端占据；一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。Asciminib通过占据这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复激酶活性的负向调控功能。

浓度为1-10 nM的Asciminib可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL阴性细胞不受其影响。Asciminib与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，并诱导失活的C端螺旋构象。此外，它对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此Asciminib具有高选择性。

体内研究

在KCL-22小鼠移植瘤模型中，Asciminib表现出有效的抗肿瘤活性，并能引起完全的肿瘤消退，且与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖关系。它具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。作为单药进行给药时，在既往多次化疗的CML患者中耐受良好。

其药代动力学数据显示：在小鼠、大鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg、2 mg/kg 和 1 mg/kg 的Asciminib，血浆清除率（CL）分别为12, 16 和 6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg Asciminib后，T_1/2term 分别为1.1小时和3.7小时；而在大鼠中，相同剂量后的T_1/2term 为2.7小时。口服给药时，在小鼠和大鼠中以30 mg/kg Asciminib后，其口服生物利用度分别为35% 和 27%；在狗中，同样剂量的口服生物利用度为111%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  变构BCR-ABL抑制剂（ASCIMINIB） 在 盐酸 作用下， 以43%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Disposition of asciminib, a potent BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor, in healthy male subjects

  摘要：

  Asciminib is a potent, specific BCR-ABL1 inhibitor being developed for the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia (CML) and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph + ALL). Here, we present the results of human oral absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME) and in vitro studies that together provide an overall understanding of the metabolism, distribution and clearance of asciminib in humans. Asciminib was rapidly absorbed with a maximum plasma concentration at two hours post-dose. Total radioactivity and asciminib showed similar terminal half-lives in plasma. Oral asciminib absorption ranged between a minimum of 33%, and a maximum of 57% based on the metabolite profiles of late time-point feces collections. Asciminib was eliminated mainly through feces via unchanged asciminib excretion and metabolism. Direct glucuronidation and oxidation were major metabolic pathways in human that were catalyzed predominantly by UDP-glucuronosyltransferase (UGT)2B7 and cytochrome P450 (CYP)3A4, respectively. The relative contribution of the glucuronidation pathway to the total clearance of asciminib via metabolism is estimated to range similar to 28-58%, whereas the relative contribution of the oxidative pathway is estimated to range similar to 37-64%, based upon the maximum oral absorption in humans.

  DOI：

  10.1080/00498254.2019.1594449
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-2-chloro-5-pyridinecarbonyl chloride 在 potassium phosphate 、 四(三苯基膦)钯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 变构BCR-ABL抑制剂（ASCIMINIB）
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040

文献信息

• [EN] BCR-ABL TYROSINE-KINASE LIGANDS CAPABLE OF DIMERIZING IN AN AQUEOUS SOLUTION, AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] LIGANDS DE TYROSINE-KINASE BCR-ABL CAPABLES DE SE DIMÉRISER DANS UNE SOLUTION AQUEUSE, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：COFERON INC

  公开号：WO2015106292A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  Described herein are monomers capable of forming a biologically useful multimer when in contact with one, two, three or more other monomers in an aqueous media. In one aspect, such monomers may be capable of binding to another monomer in an aqueous media (e.g. invivo) to form a multimer (e.g. a dimer). Contemplated monomers may include a ligand moiety, a linker element, and a connector element that joins the ligand moiety and the linker element. In an aqueous media, such contemplated monomers may join together via each linker element and may thus be capable of modulating one or more biomolecules substantially simultaneously, e.g., modulate two or more binding sites on a Bcr-Abl tyrosine kinase.

  本文描述了一种单体，当与水性介质中的另一个、两个、三个或更多其他单体接触时，能够形成生物学上有用的多聚体。在一个方面，这种单体可能能够在水性介质（例如体内）中与另一个单体结合以形成多聚体（例如二聚体）。考虑到的单体可能包括配体基团、连接元素和连接配体基团与连接元素的连接元素。在水性介质中，这些考虑到的单体可以通过每个连接元素结合在一起，因此可以同时调节一个或多个生物分子，例如，调节Bcr-Abl酪氨酸激酶上的两个或更多结合位点。
• [EN] NEW COMPOUNDS AND METHODS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET PROCÉDÉS
  申请人：BENEVOLENTAI BIO LTD

  公开号：WO2021048567A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  The present invention relates to compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, optical isomer, N-oxide, and/or prodrug thereof. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention, and to their use in the treatment or prevention of medical conditions in which inhibition of c-Abl is beneficial. (I)

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用可接受的盐、溶剂化合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。本发明还涉及包括本发明化合物的药物组合物，以及它们在治疗或预防抑制c-Abl有益的医疗状况中的使用。
• [EN] NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS TYROSINE KINASE BCR-ABL INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES COMME INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE BCR-ABL
  申请人：ASTAR BIOTECH LLC

  公开号：WO2017186148A1

  公开（公告）日：2017-11-02

  Disclosed is a compound of Formula (Ⅰ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are described herein. Also disclosed is a process for the preparation of compounds, their pharmaceutical compositions comprising the same as an active ingredient, methods using said compositions in the treatment of various disorders, and use of the compounds in the manufacture of a medicament in inhibition of the enzymatic activities of ABL1, ABL2 and related chimeric proteins.

  揭示了一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的变量在此处描述。还揭示了一种制备化合物的方法，其药用组合物包括作为活性成分的相同化合物，使用这些组合物治疗各种疾病的方法，以及利用这些化合物制造药物以抑制ABL1、ABL2和相关嵌合蛋白的酶活性。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：DODD Stephanie Kay

  公开号：US20130310395A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如发明摘要中所定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
• [EN] BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ D'ABL1, ABL2 ET BCR-ABL1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171639A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y1, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及公式（I）的化合物：其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4在本发明概述中有定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。