(R)-5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)nicotinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)nicotinamide
• 英文别名: (R)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide；(R)-5-Bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)nicotinamide；5-bromo-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₁₇H₁₅BrClF₂N₃O₃
• 分子量: 462.678
• InChiKey: IZADWXVPQKCEST-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  74.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)nicotinamide 在 四氮唑 、 potassium phosphate 、 四(三苯基膦)钯 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 110.0 ℃ 、10.0 kPa 条件下， 反应 41.0h， 生成 (R)-1-(5-((4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl)-3-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yldihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物：其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如发明摘要中所定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。

  公开号：

  US20130310395A1
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-2-chloro-5-pyridinecarbonyl chloride 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (R)-5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)nicotinamide
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040

文献信息

• [EN] BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZAMIDE POUR INHIBER L'ACTIVITÉ D'ABL1, D'ABL2 ET DE BCR-ABL2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171640A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y, R, R 2, R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中Y、Y、R、R 2、R 3和R 4在发明摘要中有定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括含有这种化合物的药物制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
• 一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN113292536A

  公开（公告）日：2021-08-24

  本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。
• 一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN114149409A

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明涉及式I所示的一类能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr‑Abl1的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物或其药学上可接受的立体异构体、或其晶型、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物具有更好的Bcr‑Abl激酶抑制活性和药效学性能，可用于在受试者中治疗和/或预防Bcr‑Abl导致的疾病。
• [EN] BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ D'ABL1, ABL2 ET BCR-ABL1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171639A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y1, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及公式（I）的化合物：其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4在本发明概述中有定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
• BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US20150126485A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y, R, R 2, R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the tyrosine kinase enzymatic activity of the Abelson protein (ABL1), the Abelson-related protein (ABL2) and related chimeric proteins, in particular BCR-ABL1. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式（I）的化合物：其中Y，Y，R，R2，R3和R4在本发明的摘要中定义；能够抑制Abelson蛋白（ABL1），Abelson相关蛋白（ABL2）和相关嵌合蛋白的酪氨酸激酶酶活性，特别是BCR-ABL1。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。