1-((2R,4R,5R)-3,3-dichloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 1-((2R,4R,5R)-3,3-dichloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-[(2R,4R,5R)-3,3-dichloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione
• 化学式: C₉H₁₀Cl₂N₂O₅
• 分子量: 297.095
• InChiKey: DHHBIKWPSNAISO-QPPQHZFASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((2R,4R,5R)-3,3-dichloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 吡啶 、 四氮唑 、 ammonium hydroxide 、 乙酸酐 、 4-甲氧基三苯基氯甲烷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.33h， 生成 ((2R,3R,5R)-4,4-dichloro-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl dihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HCV POLYMERASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA POLYMÉRASE DU VHC

  摘要：

  这项发明提供了公式（I）中的化合物，其中B是从（a）到（d）组中选择的核碱基：其他变量如索权中所定义，这些化合物可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染及相关方面。

  公开号：

  WO2015056213A1
• 作为产物：
  描述：

  D-(+)-核糖酸-gamma-内酯 在 咪唑 、 硫酸氢铵 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 二异丁基氢化铝 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 、 三乙胺 、 六甲基二硅氮烷 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 55.16h， 生成 1-((2R,4R,5R)-3,3-dichloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] HCV POLYMERASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA POLYMÉRASE DU VHC

  摘要：

  这项发明提供了公式（I）中的化合物，其中B是从（a）到（d）组中选择的核碱基：其他变量如索权中所定义，这些化合物可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染及相关方面。

  公开号：

  WO2015056213A1

文献信息

• [EN] METHODS FOR THE PREPARATION OF DIASTEREOMERICALLY PURE PHOSPHORAMIDATE PRODRUGS<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE PROMÉDICAMENTS DE PHOSPHORAMIDATE DIASTÉRÉOMÉRIQUEMENT PUR
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：WO2016041877A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs of nucleosides, and intermediates useful for the preparation are provided. The nucleosides are useful for the treatment of hepatitis C and cancer.

  提供了用于制备核苷酸磷酰胺酯前药的对映异构纯净方法，以及用于制备的中间体。这些核苷酸对治疗丙型肝炎和癌症具有用途。
• Synthesis and evaluation of 2′-dihalo ribonucleotide prodrugs with activity against hepatitis C virus
  作者：A. Chris Krueger、Hui-Ju Chen、John T. Randolph、Brian S. Brown、Geoff T. Halvorsen、Howard R. Heyman、Tongmei Li、Christopher C. Marvin、Jason P. Shanley、Eric A. Voight、Daniel A.J. Bow、Cecilia Van Handel、Vincent Peterkin、Robert A. Carr、DeAnne Stolarik、Tatyana Dekhtyar、Michelle L. Irvin、Preethi Krishnan、Rodger F. Henry、Rolf Wagner、David A. DeGoey

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115208

  日期：2020.1

  class. Our investigations focused on several potent 2'-halogenated uridine-based HCV polymerase inhibitors, resulting in the discovery of novel 2'-deoxy-2'-dihalo-uridine analogs that are potent inhibitors in replicon assays for all genotypes. Further studies to improve in vivo performance of these nucleoside inhibitors identified aminoisobutyric acid ethyl ester (AIBEE) phosphoramidate prodrugs 18a and

  丙型肝炎病毒（HCV）核苷抑制剂已成为近二十年来HCV药物研究的重点，这是由于此类药物中的分子对药物耐药性和泛基因型活性谱具有很高的障碍。我们的研究集中在几种有效的基于2'-卤代尿苷的HCV聚合酶抑制剂，从而发现了新颖的2'-脱氧-2'-二卤代尿苷类似物，它们在所有基因型的复制子测定中均是有效的抑制剂。为了改善这些核苷抑制剂的体内性能而进行的进一步研究确定了氨基异丁酸乙酯（AIBEE）氨基磷酸亚磷酸酯前药18a和18c，它们在犬肝中提供了高水平的活性三磷酸酯。将AIBEE前药18c与sofosbuvir（1）进行比较，方法是在狗中口服共同给药这两种化合物（每只5 mg / kg），并在给药后4和24小时测量肝中活性三磷酸代谢物的浓度。在这项研究中，在两个活检时间点，18c提供的肝脏三磷酸浓度均比sofosbuvir（1）高6倍，这表明18c可能是临床上治疗HCV感染患者的高效药物。
• [EN] 2'-DICHLORO AND 2'-FLUORO-2'-CHLORO NUCLEOSIDE ANALOGUES FOR HCV INFECTION<br/>[FR] ANALOGUES DE NUCLÉOSIDE 2'-DICHLORO ET 2'-FLUORO-2'-CHLORO ANALOGUES POUR L'INFECTION PAR LE VHC
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015081297A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of Flaviviridae infections, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents. In certain embodiments, the compounds are 2'-dichloro or 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogue compounds which display remarkable efficacy and bioavailability for the treatment of, for example, HCV infection in a human. In certain embodiments, the compounds are of Formula (I):or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomeric form, tautomeric form or polymorphic form thereof; wherein each of RA and RB is independently Cl or F, wherein at least one of RA and RB is C1; and Base, PD and Z are as described herein.

  本文提供了用于治疗黄病毒科感染，包括HCV感染的化合物、组合物和方法。在某些实施例中，披露了核苷衍生物化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。在某些实施例中，化合物是2'-二氯或2'-氟-2'-氯核苷类似物化合物，对于例如人类HCV感染的治疗显示出显著的疗效和生物利用度。在某些实施例中，化合物为式（I）：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体形式、互变异构形式或多晶形式；其中RA和RB各自独立地为Cl或F，其中至少一个RA和RB为C1；而Base、PD和Z如本文所述。
• Discovery of β- d -2′-deoxy-2′-dichlorouridine nucleotide prodrugs as potent inhibitors of hepatitis C virus replication
  作者：Pedro Pinho、Genadiy Kalayanov、Hans Westerlind、Åsa Rosenquist、Horst Wähling、Christian Sund、Maria Almeida、Susana Ayesa、Jan Tejbrant、Paul Targett-Adams、Anders Eneroth、Annelie Lindqvist

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.05.075

  日期：2017.8

  inhibitors of HCV replication. Although, cytidine analogues have long been recognized to be metabolized to both cytidine and uridine triphosphates through the action of cytidine deaminase, uridine analogues are generally believed to produce exclusively uridine triphosphate. Detailed investigation of the intracellular metabolism of our newly discovered uridine prodrugs, as well as of sofosbuvir, has

  索非布韦的发现从根本上改变了丙型肝炎的治疗，核苷/潮 NS5B 抑制剂现在被视为与其他直接作用抗病毒药物联合治疗的关键成分之一。作为我们确定新的 HCV 复制核苷抑制剂计划的一部分，我们现在希望报告 β- d的发现-2'-脱氧-2'-二氯尿苷核苷酸前药作为 HCV 复制的有效抑制剂。尽管早已认识到胞苷类似物通过胞苷脱氨酶的作用代谢为胞苷和三磷酸尿苷，但通常认为尿苷类似物仅产生三磷酸尿苷。对我们新发现的尿苷前药以及索非布韦的细胞内代谢的详细研究现已揭示了尿苷和三磷酸胞苷的形成。这不仅发生在细胞系的体外，而且在狗口服给药后也发生在体内。
• HCV POLYMERASE INHIBITORS
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：US20160271160A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The invention provides compounds of the formula: wherein B is a nucleobase selected from the groups (a) to (d): and the other variables are as defined in the claims, which are of use in the treatment or prophylaxis of hepatitis C virus infection, and related aspects.

  本发明提供了以下式子的化合物：其中B是从组（a）到（d）中选择的核碱基：其他变量如权利要求中所定义，该化合物可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染及相关方面。