BTZ 043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮 | 1161233-85-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 中文名称: BTZ 043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮
• 中文别名: 2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；BTZ043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮
• 英文名称: 2-[(2S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one
• 英文别名: BTZ043；(S)-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one；2-[(3S)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one
• CAS: 1161233-85-7
• 化学式: C₁₇H₁₆F₃N₃O₅S
• 分子量: 431.392
• InChiKey: GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N

物化性质

• 熔点：
  190-191°C
• 密度：
  1.68
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

BTZ043 是 DprE1 的抑制剂，对结核分枝杆菌 H37Rv (M. tuberculosis H37Rv) 和耻垢分枝杆菌 (Mycobacterium smegmatis) 的最小抑菌浓度（MIC）分别为 2.3 nM 和 9.2 nM。

靶点

• DprE1

体外研究

BTZ043 对结核分枝杆菌 H37Rv 和耻垢分枝杆菌的 MIC 值分别为 1 ng/mL（2.3 nM）和 4 ng/mL（9.2 nM）。同时，还对 30 株诺卡氏菌 (Nocardia brasiliensis) 进行了体外活性测试。BTZ043 的 MIC50 和 MIC90 值分别为 0.125 μg/mL 和 0.25 μg/mL。不同菌株的 MIC 值如下：诺卡氏菌 N. carnea ATCC 6847 为 0.003 μg/mL，N. transvalensis ATCC 6865 也为 0.003 μg/mL，N. brasiliensis NCTC10300 为 0.03 μg/mL，N. brasiliensis HUJEG-1 为 0.125 μg/mL。对结核分枝杆菌 (M. tuberculosis) H37Rv 的 MIC 值为 0.000976 μg/mL。BTZ-043 对大肠埃希菌 (Escherichia coli) ATCC 25922 和金黄色葡萄球菌 (S. aureus) ATCC 29213 的 MIC 值均大于 64 μg/mL。

体内研究

在四周的治疗中，使用不同浓度的 BTZ043 处理后，肺部和脾脏中的细菌载量分别减少了 1 和 2 个对数单位。进一步的研究表明，BTZ043 的疗效主要取决于时间而非剂量。急性（5 g/kg）和慢性（25 mg/kg 和 250 mg/kg）毒理学研究在未感染的小鼠中显示，在最高测试剂量下也无任何不良的解剖、行为或生理效应，甚至在一个月后也没有发现不良影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BTZ 043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮 在 亚硝酸特丁酯 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 叠氮基三甲基硅烷 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one
  参考文献：
  名称：

  BTZ043启发的1,3-苯并噻嗪酮叠氮化物和Click化学产品的设计，合成和抗TB活性。

  摘要：

  缺乏电子的硝基芳族化合物（例如BTZ043及其最接近的同类物PBTZ169）和相关试剂是一种有前途的新型抗结核化合物。在此，我们报告了基于BTZ043活化分子模式的1,3-苯并噻嗪酮叠氮化物（BTZ-N3）和相关点击化学产品的设计和合成。我们的计算对接研究表明，BTZ-N3与BTZ043的结合口袋基本相同。用耻垢分枝杆菌的细胞包膜酶馏分进行的详细生化研究与亲核试剂的模型生化反应性研究相结合，表明与BTZ043相比，叠氮化物类似物可能具有不同的抗结核活性活化方式。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00424
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane 在 水 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 BTZ 043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮
  参考文献：
  名称：

  高效合成具有抗细胞内结核分枝杆菌活性的苯并噻嗪酮类似物

  摘要：

  我们报道了抗结核药物 8-硝基苯并噻嗪酮的合成及其抗分枝杆菌特性。建立了使用硫脲中间体的合成方法，并制备了 35 种类似物。研究了它们针对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌潜力：在肉汤和巨噬细胞感染模型中测定了所有衍生物的最低抑制浓度 (MIC)。可以描述和表征 MIC 为 <50 nM 的化合物。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202100733

文献信息

• [EN] INDOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLE CARBOXAMIDE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2014037900A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  A compound of Formula (I) is provided that has been shown to be useful for treating a disease, disorder or syndrome that is mediated by the transportation of essential molecules in the mmpL3 pathway: (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein.

  提供了一种化合物，其化学式为（I），已被证明对治疗通过mmpL3途径中的必需分子的运输介导的疾病、紊乱或综合症具有益处：（I）其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
• The 8-Pyrrole-Benzothiazinones Are Noncovalent Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis
  作者：Vadim Makarov、João Neres、Ruben C. Hartkoorn、Olga B. Ryabova、Elena Kazakova、Michal Šarkan、Stanislav Huszár、Jérémie Piton、Gaëlle S. Kolly、Anthony Vocat、Trent M. Conroy、Katarína Mikušová、Stewart T. Cole

  DOI：10.1128/aac.00778-15

  日期：2015.8

  8-Nitro-benzothiazinones (BTZs), such as BTZ043 and PBTZ169, inhibit decaprenylphosphoryl-β- d -ribose 2′-oxidase (DprE1) and display nanomolar bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro . Structure-activity relationship (SAR) studies revealed the 8-nitro group of the BTZ scaffold to be crucial for the mechanism of action, which involves formation of a semimercaptal bond with Cys387 in the active site of DprE1. To date, substitution of the 8-nitro group has led to extensive loss of antimycobacterial activity. Here, we report the synthesis and characterization of the pyrrole-benzothiazinones PyrBTZ01 and PyrBTZ02, non-nitro-benzothiazinones that retain significant antimycobacterial activity, with MICs of 0.16 μg/ml against M. tuberculosis . These compounds inhibit DprE1 with 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) values of <8 μM and present favorable in vitro absorption-distribution-metabolism-excretion/toxicity (ADME/T) and in vivo pharmacokinetic profiles. The most promising compound, PyrBTZ01, did not show efficacy in a mouse model of acute tuberculosis, suggesting that BTZ-mediated killing through DprE1 inhibition requires a combination of both covalent bond formation and compound potency.

  摘要 8-硝基苯并噻嗪酮（BTZs），如 BTZ043 和 PBTZ169，可抑制十烯丙基磷酰基-β-巯基-巯基乙醇（decaprenylphosphoryl-β-d-巯基乙醇）。 d -核糖 2′-氧化酶（DprE1），对结核分枝杆菌具有纳摩尔级的杀菌活性。 结核分枝杆菌 体外 .结构-活性关系（SAR）研究显示，BTZ 支架的 8-硝基对其作用机制至关重要，该机制涉及与 DprE1 活性位点的 Cys387 形成半巯基键。迄今为止，8-硝基取代已导致抗霉菌活性的广泛丧失。在此，我们报告了吡咯-苯并噻嗪酮 PyrBTZ01 和 PyrBTZ02 的合成和表征，这两种非硝基苯并噻嗪酮保留了显著的抗霉菌活性。 结核杆菌 .这些化合物对 DprE1 的抑制浓度为 50%（IC 50 这些化合物对 DprE1 的抑制作用为 50%的抑制浓度（IC 50 体外 吸收-分布-代谢-排泄/毒性（ADME/T）和 体内 药代动力学特征。最有前途的化合物 PyrBTZ01 在急性结核病小鼠模型中未显示出疗效，这表明通过 DprE1 抑制 BTZ 介导的杀灭作用需要共价键形成和化合物效力的共同作用。
• [EN] NEW ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAMMALIAN INFECTIONS AND A NEW METABOLIC MECHANISM<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIMICROBIENS, LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS DE MAMMIFÈRES ET UN NOUVEAU MÉCANISME MÉTABOLIQUE
  申请人：LEIBNIZ INST FUER NATURSTOFF FORSCHUNG UND INFEKTIONSBIOLOGIE E V HANS KNOELL INST HKI

  公开号：WO2018055048A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to the general field of treatment of infectious diseases of mammals (humans and animals) caused by bacteria, in particular to the treatment of diseases like tuberculosis (TB), Buruli ulcer and leprosy caused by mycobacteria. The invention aims at the generation of a new series of benzothiazinone compounds having the potential to overcome the above mentioned problems. The invention is in a preferred embodiment concerned with compounds of the general formula (I), wherein the substituents R1 to R15 have the meanings as provided in claim 1 and depending claims.

  本发明涉及哺乳动物（包括人类和动物）感染性疾病的治疗领域，特别是针对由分枝杆菌引起的结核病（TB）、布鲁利溃疡和麻风病等疾病的治疗。该发明旨在生成一系列具有潜力克服上述问题的新苯硫唑酮化合物。该发明在优选实施方式中涉及通式（I）的化合物，其中取代基R1至R15的含义如权利要求书和相关权利要求中所提供。
• In Vivo Dearomatization of the Potent Antituberculosis Agent BTZ043 via Meisenheimer Complex Formation
  作者：Florian Kloss、Viktor Krchnak、Anna Krchnakova、Sebastian Schieferdecker、Julia Dreisbach、Volker Krone、Ute Möllmann、Michael Hoelscher、Marvin J. Miller

  DOI：10.1002/anie.201609737

  日期：2017.2.13

  Nitrobenzothiazinones are among the most potent antituberculosis agents. Herein, we disclose an unprecedented in vivo reduction process that affords Meisenheimer complexes of the clinical candidates BTZ043 and PBTZ169. The reduction is reversible, occurs in all mammalian species investigated, has a profound influence on the in vivo ADME characteristics, and has considerable implications for the design

  硝基苯并噻嗪酮是最有效的抗结核药。本文中，我们公开了前所未有的体内还原过程，该过程提供了临床候选药物BTZ043和PBTZ169的Meisenheimer配合物。减少是可逆的，发生在所有所研究的哺乳动物物种中，对体内ADME特性具有深远的影响，并且对临床研究的设计和实施具有重要意义。化学研究证实了这种还原，该化学研究能够完全表征迈森海默配合物及其后续化学反应。将体内研究和化学研究与LC-MS表征和测定方法开发相结合，也为合理地优化此类非常有前景的抗结核药物提供了基础。
• 2-PIPERAZIN-1-YL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAMMALIAN INFECTIONS
  申请人：Makarov Vadim

  公开号：US20130245007A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The present invention relates to new 2-piperazin-1-yl-4H-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections caused by bacteria, especially diseases like tuberculosis (TB), Buruli ulcer and leprosy that result from infection with closely related mycobacteria. (I).

  本发明涉及新的2-哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻唑-4-酮衍生物及其用于治疗由细菌引起的哺乳动物感染，特别是由与结核分枝杆菌密切相关感染引起的疾病，如结核病（TB）、布鲁利溃疡和麻风病。