(S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane | 1344087-80-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂螺癸烷衍生物
• 英文名称: (S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
• 英文别名: (S)‐2‐methyl‐1,4‐dioxa‐8‐azaspiro[4.5]decane；(3S)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
• CAS: 1344087-80-4
• 化学式: C₈H₁₅NO₂
• 分子量: 157.213
• InChiKey: HVIXIYZITLDVOU-ZETCQYMHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane 在 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 生成 (2S)-8-{[3-(2-pyridyl-1-oxide)-5-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl}-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
  参考文献：
  名称：

  受 BTZ043 启发的抗结核药物的设计和合成使用支架简化策略

  摘要：

  结核病 (TB) 是一种由结核分枝杆菌( Mtb )引起的疾病，由于各种耐药菌株的出现，已成为全球公共卫生问题。以 BTZ043 为代表的 Benzothiazin-4-ones (BTZs) 是一种很有前途的新型结核病治疗药物，已被证明可以杀死Mtb体外、离体和小鼠结核病模型。在此，我们报告了使用基于 BTZ043 的支架简化策略设计和合成硝基芳族磺酰胺、反向酰胺和酯类抗结核药物。所呈现的工作探讨了连接到硝基芳香环上的磺酰胺、反向酰胺和酯等官能团对其抗结核活性的影响。针对Mtb的 H37Rv 菌株评估的化合物的体外活性表明，硝基芳族磺酰胺和具有两个硝基取代基的硝基苯甲酸酯是最活跃的，并突出了硝基芳环的电子特征（缺电子芳环）作为中心的重要性这些类型的硝基芳族抗结核药物的主题。

  DOI：

  10.1021/ml500039g
• 作为产物：
  描述：

  1-Cbz-4-哌啶酮 在 甲醇 、 氢气 、 对甲苯磺酸 、 palladium dichloride 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 20.0~110.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 (S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
  参考文献：
  名称：

  从苯甲酰硫代氨基甲酸酯合成苯并噻嗪酮：在临床候选结核病治疗中的应用

  摘要：

  我们报告了一种使用分子内环化和乙氧基置换方法合成氨基取代的苯并噻嗪酮的策略。这导致了抗结核临床候选药物 BTZ-043 和 Macozinone 的两步合成，而不使用有毒的二硫化碳。

  DOI：

  10.1002/ejoc.202200684

文献信息

• Hydride-induced Meisenheimer complex formation reflects activity of nitro aromatic anti-tuberculosis compounds
  作者：Rui Liu、Lowell Markley、Patricia A. Miller、Scott Franzblau、Gauri Shetye、Rui Ma、Karin Savková、Katarína Mikušová、Bei Shi Lee、Kevin Pethe、Garrett C. Moraski、Marvin J. Miller

  DOI：10.1039/d0md00390e

  日期：——

  The formation efficiency of hydride-induced Meisenheimer complexes of nitroaromatic compounds is consistent with their anti-TB activities exemplied by MDL860 and benzothiazol N-oxide (BTO) analogs. Herein we report that nitro cyano phenoxybenzenes (MDL860 and analogs) reacted slowly and incompletely which reflected their moderate anti-TB activity, in contrast to the instantaneous reaction of BTO derivatives

  氢化物诱导的硝基芳香族化合物迈森海默复合物的形成效率与其以 MDL860 和苯并噻唑N-氧化物 (BTO) 类似物为例的抗结核活性一致。在此，我们报道硝基氰基苯氧基苯（MDL860和类似物）反应缓慢且不完全，这反映了它们中等的抗结核活性，而BTO衍生物的瞬时反应定量生成迈森海默复合物，这对应于它们增强的抗结核活性。这些结果得到了分枝杆菌和放射性标记研究的证实，这些研究证实了 BTO 衍生物而非 MDL860 类似物对 DprE1 酶的抑制作用。
• Indolyl Azaspiroketal Mannich Bases Are Potent Antimycobacterial Agents with Selective Membrane Permeabilizing Effects and in Vivo Activity
  作者：Samuel Agyei Nyantakyi、Ming Li、Pooja Gopal、Matthew Zimmerman、Véronique Dartois、Martin Gengenbacher、Thomas Dick、Mei-Lin Go

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00777

  日期：2018.7.12

  azaspiroketal Mannich bases perturbed phospholipid vesicles, permeabilized bacterial cells, and induced the mycobacterial cell envelope stress reporter promoter piniBAC. Surprisingly, their membrane disruptive effects did not appear to be associated with bacterial membrane depolarization. This profile was not uniquely associated with azaspiroketal Mannich bases but was characteristic of indolyl Mannich bases

  在靶向抗结核性6-甲氧基-1- n-辛基-1 H-吲哚支架的膜中包含氮杂螺酮曼尼希碱可产生对结核分枝杆菌H37Rv具有提高的选择性和亚微摩尔活性的类似物。SAR证实了螺旋稠合环基序的效能增强特性，并在结核病小鼠模型中得到了验证。如对膜插入剂所期望的那样，吲哚基氮杂螺酮曼尼奇碱基干扰了磷脂囊泡，透化的细菌细胞并诱导了分枝杆菌细胞包膜应激报告基因启动子p iniBAC。令人惊讶的是，它们的膜破坏作用似乎与细菌膜去极化无关。该概况并非与氮杂螺酮曼尼希碱基唯一相关，而是吲哚基曼尼希碱基作为一类的特征。对于低效的吲哚基曼尼希碱，无法分离出抗性分枝杆菌，而更有效的氮杂螺酮类似物显示出低的自发抗性突变频率10 –8 / CFU。这可能表明其他与信封相关的目标也参与了其作用机制。
• Efficient Synthesis of Benzothiazinone Analogues with Activity against Intracellular <i>Mycobacterium tuberculosis</i>
  作者：Adrian Richter、Gagandeep Narula、Ines Rudolph、Rüdiger W. Seidel、Christoph Wagner、Yossef Av‐Gay、Peter Imming

  DOI：10.1002/cmdc.202100733

  日期：2022.3.18

  We report the synthesis of antitubercular 8-nitrobenzothiazinones and their antimycobacterial characterization. A synthesis using thiourea intermediates was established, and 35 analogues were prepared. Their antimycobacterial potential was investigated against Mycobacterium tuberculosis: minimal inhibitory concentrations (MICs) of all derivatives were determined in broth and in a macrophage infection

  我们报道了抗结核药物 8-硝基苯并噻嗪酮的合成及其抗分枝杆菌特性。建立了使用硫脲中间体的合成方法，并制备了 35 种类似物。研究了它们针对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌潜力：在肉汤和巨噬细胞感染模型中测定了所有衍生物的最低抑制浓度 (MIC)。可以描述和表征 MIC 为 <50 nM 的化合物。
• [EN] BENZYL AMINE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL AGAINST MYCOBACTERIAL INFECTION<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES CONTENANT DE LA BENZYLAMINE ET COMPOSITIONS UTILES CONTRE UNE INFECTION MYCOBACTÉRIENNE
  申请人：MILLER MARVIN J

  公开号：WO2017049321A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Described herein are compounds and compositions, and methods of making and their use as effective agents against mycobacterial infections.

  本文描述了化合物和组合物，以及制备方法及其用作抗结核菌感染的有效药剂。
• Thiolates Chemically Induce Redox Activation of BTZ043 and Related Potent Nitroaromatic Anti-Tuberculosis Agents
  作者：Rohit Tiwari、Garrett C. Moraski、Viktor Krchňák、Patricia A. Miller、Mariangelli Colon-Martinez、Eliza Herrero、Allen G. Oliver、Marvin J. Miller

  DOI：10.1021/ja311058q

  日期：2013.3.6

  nitro groups present in these compounds to the corresponding nitroso intermediates by addition at the unsubstituted electron-deficient aromatic carbon present in these compounds. Furthermore, we demonstrate here that these compounds are good candidates for the classical von Richter reaction. These chemical studies offer an alternate hypothesis for the mechanism of action of nitroaromatic anti-TB agents

  耐多药 (MDR) 和广泛耐药 (XDR) 形式的结核病 (TB) 的发展刺激了全球范围内扩大新药管道的研究工作。硝基芳族化合物，包括 1,3-苯并噻嗪-4-酮 (BTZ) 和相关药物，是治疗结核病的有前途的新类别。研究表明，体内产生的 BTZ 的亚硝基中间体会导致 decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2' oxidase (DprE1) 的自杀抑制，DprE1 负责细胞壁阿拉伯半乳聚糖的生物合成。我们设计并合成了受 BTZ 和其他硝基芳族化合物启发的新型抗结核剂。计算研究表明，BTZ043 和相关硝基芳香化合物的未取代芳香碳是最缺电子的，可能容易发生亲核攻击。我们对 BTZ043 和我们和其他人合成的其他硝基芳族化合物的化学研究证实了假定的反应性。结果表明亲核试剂如硫醇盐、氰化物和氢化物通过在这些化合物中存在的未取代缺电子芳族碳上加成来诱导这些化合物中存在的硝