7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 | 98105-79-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
• 中文别名: 双氟羧酸,7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-1-(4'-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；沙拉羧酸；双氟羧酸；沙拉沙星中间体1；二氟沙星杂质G(EP)；7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
• 英文名称: AQ-405/42300515
• 英文别名: 7-Chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid；7-chloro-1-p-fluorophenyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid；1-(4-fluorophenyl)-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid；7-Chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid；7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 98105-79-4
• 化学式: C₁₆H₈ClF₂NO₃
• 分子量: 335.694
• InChiKey: FBAMWRYINJFGPJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  260-264℃
• 沸点：
  514℃
• 密度：
  1.584
• 闪点：
  265℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  57.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

应用

7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸是一种医药中间体，可用于制备喹诺酮类抗菌药，如盐酸二氟沙星（6-氟-1-对氟苯基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐)。

制备 第一步、2，4-二氯-5-氟苯乙酮

将2，4-二氯氟苯（23.9g）和无水AlCl₃（48.3g）投入反应瓶中，在搅拌下滴加新蒸馏的AcCl（13.5ml），滴加速度以内温不超过40℃为宜。滴完后继续在同温度下搅拌1.5小时，再于120～125℃搅拌2小时。倾入150g碎冰中，放置。分出油层，水层用氯仿（50ml×3）提取。有机层合并，并以无水Na₂SO₄干燥。使用22×2.5cm的填料柱，先常压回收氯仿后，减压收集90～94℃/0.27kPa馏分，得无色液体2，4-二氯-5-氟苯乙酮（24g）。置于冰箱中过夜后固化，过滤，在真空干燥器中干燥，得到白色结晶，熔点32.5～34.5℃。

第二步、α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯

将54％的NaH（10g）、(MeO)₂CO（19g）和甲苯（190ml）投入反应瓶中。搅拌并加热，当内温达到50℃时开始滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮（20g），约需20分钟滴完。滴完后升温至回流反应1小时，冷却至10℃以下，滴加硫酸二甲酯（27g）和DMF（16g）的复合物，搅拌反应2小时。再升温至85℃搅拌反应1小时。加入水层分层，分出有机层，水层在室温下在搅拌下沉入对氟苯胺（11g），搅拌反应1小时后冷却、冷冻、分层，滤出固体，干燥得α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯（30.6g）。

第三步、7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸

将α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯（70g）和520ml氯苯投入反应瓶中。搅拌并加热至内温达到70℃时开始滴加60％的NaH（11g）和氯苯（60ml）的混合物，约需2小时滴完。于同温度下再搅拌10小时。加入少量水，再加入15％的NaOH溶液（115g），升温至回流反应2小时。稍冷后用30％盐酸中和pH值至1～3，放置过夜，过滤，洗涤，干燥得7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（53.5g），收率为87.9％。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 沙拉沙星
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure-activity relationships of novel arylfluoroquinolone antibacterial agents

  摘要：

  A series of novel arylfluoroquinolones has been prepared. These derivatives are characterized by having a fluorine atom at the 6-position, substituted amino groups at the 7-position, and substituted phenyl groups at the 1-position. Structure-activity relationship (SAR) studies indicate that the in vitro antibacterial potency is greatest when the 1-substituent is either p-fluorophenyl or p-hydroxyphenyl and the 7-substituent is either 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, or 3-amino-1-pyrrolidinyl. The electronic and spatial properties of the 1-substituent, as well as the steric bulk, play important roles in the antimicrobial potency in this class of antibacterials. As a result of this study, compounds 45 and 41 were found to possess excellent in vitro potency and in vivo efficacy.

  DOI：

  10.1021/jm00149a003
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-氟-Β-氧代苯丙酸乙酯 在 sodium hydroxide 、 乙酸酐 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure-activity relationships of novel arylfluoroquinolone antibacterial agents

  摘要：

  A series of novel arylfluoroquinolones has been prepared. These derivatives are characterized by having a fluorine atom at the 6-position, substituted amino groups at the 7-position, and substituted phenyl groups at the 1-position. Structure-activity relationship (SAR) studies indicate that the in vitro antibacterial potency is greatest when the 1-substituent is either p-fluorophenyl or p-hydroxyphenyl and the 7-substituent is either 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, or 3-amino-1-pyrrolidinyl. The electronic and spatial properties of the 1-substituent, as well as the steric bulk, play important roles in the antimicrobial potency in this class of antibacterials. As a result of this study, compounds 45 and 41 were found to possess excellent in vitro potency and in vivo efficacy.

  DOI：

  10.1021/jm00149a003

文献信息

• 7-(substituted)piperaziny
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US04940710A1

  公开（公告）日：1990-07-10

  7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, the pharmacologically acceptable salts thereof, compositions containing them, processes and intermediates for producing them, and methods of using them to treat bacterial infections in warm-blooded animals.

  7-(取代)哌嗪基-1-乙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸，其药理上可接受的盐，含有它们的组合物，生产它们的过程和中间体，以及使用它们治疗温血动物细菌感染的方法。
• [EN] QUINOLINE CARBOXYLIC ACID BORIC ACID ANHYDRIDES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
  申请人：CHINOIN GYÓGYSZER ÉS VEGYÉSZETI TERMÉKEK GYÁRA RT.

  公开号：WO1988007998A1

  公开（公告）日：1988-10-20

  (EN) The invention relates to new quinoline-3-carboxylic acid anhydrides of general formula (I) (wherein R stands for cyclopropyl, a group of the general formula -CH2CR5R6r7 (wherein R5, R6 and R7 stand for hydrogen or halogen), or phenyl optionally substituted by 1 or 2 halogen, R1 and R2 stand for halogen, or an aliphatic acyloxy group containing 2 to 6 carbon atoms optionally substituted by halogen, or an aromatic acyloxy group containing 7 to 11 carbon atoms, R3 stands for chlorine or fluorine and R4 stands for hydrogen or fluorine) and to the process for the preparation thereof which comprises reacting a compound of general formula (II), (wherein R, R3 and R4 are the same as stated above, R8 stands for hydrogen or alkyl containing 1 to 4 carbon atoms) with a compound of the formula (III): HBF4, or a borone derivative of the general formula (IV): BX3 (wherein X stands for fluorine, chlorine or bromine) or an ether complex thereof, or a triacyloxy borate derivative of the general formula (V): -B(OCOR9)3 (wherein R9 stands for alkyl containing 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by halogen, or aryl containing 6 to 10 carbon atoms). The compounds of general formula (I) are new intermediates for the preparation of known quinoline-3-carboxylic acids showing antibacterial activity.(FR) De nouveaux anhydrides d'acide quinoline-3-carboxylique ont la formule générale (I), dans laquelle R représente cylcopropyle, un groupe ayant la formule générale -CH2CR5R6R7, où R5, R6 et R7 représentent hydrogène ou halogène, ou phényle éventuellement substitué avec 1 ou 2 halogènes, R1 et R2 représentent halogène, ou un groupe acyloxy aliphatique contenant entre 2 et 6 atomes de carbone, éventuellement substitué avec halogène, ou un groupe acyloxy aromatique contenant entre 7 et 11 atomes de carbone, R3 représente chlore ou fluor et R4 représente hydrogène ou fluor. Leur procédé de préparation comprend la mise en réaction d'un composé ayant la formule générale (II), dans laquelle R, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, R8 représente hydrogène ou alkyl contenant entre 1 et 4 atomes de carbone, avec un composé ayant la formule HBF4, ou avec un dérivé de bore ayant la formule BX3, où X représente fluor, chlore ou brome ou un composé éther de ceux-ci, ou un dérivé de borate de triacyloxy ayant la formule générale -B(OCOR9)3, où R9 représente alkyl contenant entre 1 et 5 atomes de carbone éventuellement substitué avec halogène, ou aryle contenant entre 6 et 10 atomes de carbone. Les composés ayant la formule générale (I) constituent de nouveaux intermédiaires pour la préparation d'acides quinoline-3-carboxyliques connus présentant une activité bactéricide.

  本发明涉及一种新的喹啉-3-羧酸酐，其通式为(I)，其中R代表环丙基，通式为-CH2CR5R6R7的基团（其中R5、R6和R7代表氢或卤素），或苯环，可选择地用1或2个卤素取代，R1和R2代表卤素，或含有2到6个碳原子的脂肪酰氧基，可选择地用卤素取代，或含有7到11个碳原子的芳香酰氧基，R3代表氯或氟，R4代表氢或氟。本发明的制备方法包括将通式为(II)的化合物（其中R、R3和R4与上述相同，R8代表含有1到4个碳原子的氢或烷基）与通式为(III)的化合物反应：HBF4，或通式为(IV)的硼衍生物：BX3（其中X代表氟、氯或溴）或其醚络合物，或通式为(V)的三酰氧硼酸盐衍生物：-B（OCOR9）3（其中R9代表含有1到5个碳原子的烷基，可选择地用卤素取代，或含有6到10个碳原子的芳基）。通式为(I)的化合物是制备已知具有抗菌活性的喹啉-3-羧酸的新中间体。
• Piperazine derivatives
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US05210193A1

  公开（公告）日：1993-05-11

  7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, the pharmacologically acceptable salts thereof, compositions containing them, processes and intermediates for producing them, and methods of using them to treat bacterial infections in warm-blooded animals.

  7-(取代)piperazinyl-1-乙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸及其药理学上可接受的盐，含有它们的组合物，生产它们的过程和中间体以及使用它们治疗温血动物细菌感染的方法。
• 杂芳环类衍生物及其制备方法和应用
  申请人：广州六顺生物科技股份有限公司

  公开号：CN114573553A

  公开（公告）日：2022-06-03

  本发明涉及一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体。该杂芳环类化合物具有c‑Met‑Axl双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。
• 7-(Substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
  申请人：AMERICAN CYANAMID COMPANY

  公开号：EP0230053A2

  公开（公告）日：1987-07-29

  7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, the pharmacologically acceptable salts thereof, compositions containing them, processes and intermediates for producing them, and methods of using them to treat bacterial infections in warm-blooded animals.

  7-(取代)哌嗪基-1-乙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸、其药理上可接受的盐、含有它们的组合物、生产它们的工艺和中间体，以及用它们治疗温血动物细菌感染的方法。