N-[3-氟-4-[[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺 | 1206799-15-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[3-氟-4-[[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺
• 中文别名: 梅沙替尼
• 英文名称: merestinib
• 英文别名: N-(3-fluoro-4-(1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide；LY2801653；N-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide
• CAS: 1206799-15-6
• 化学式: C₃₀H₂₂F₂N₆O₃
• 分子量: 552.54
• InChiKey: QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  795.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥27.65 mg/mL；不溶于水； ≥5.02 mg/mL，乙醇溶液，温和加热和超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Merestinib (LY2801653) 是一种2型ATP竞争型的慢抑制剂，用于抑制Met (c-Met)酪氨酸激酶，其Ki值为2 nM。药效停留时间为0.00132 min⁻¹，半衰期（t₁/₂）为525 min。除了对Met的抑制作用外，Merestinib 还能抑制其他几种受体，包括MST1R、AXL、ROS1、MKNK1/2、FLT3、MERTK、DDR1和DDR2，对应的IC₅₀值分别为11 nM、2 nM、23 nM、7 nM、7 nM、10 nM、0.1 nM 和 7 nM。

靶点

Target	Value
DDR1 (Cell-based assay)	0.1 nM
AXL (Cell-based assay)	2 nM
Met (Cell-free assay)	2 nM(Ki)
MKNK1/2 (Cell-based assay)	7 nM

体外研究

LY2801653 在体外对依赖 MET 信号通路的细胞散射和增殖具有作用。相较于没有过表达 MET 的细胞系，在过表达 MET（如 MET 基因扩增）的细胞系（MKN45、Hs746T 和 H1993），LY2801653 有更有效的抗增殖效果。LY2801653 对13种突变型 MET（单点突变）具有活性作用，并且对 MST1R、FLT3、AXL、MERTK、TEK、ROS1、DDR1/2 等其他几种酪氨酸激酶受体也发挥有效抑制。在 HGF 刺激下的 H460 细胞中，LY2801653 抑制 MET 自磷酸化，IC₅₀ 为 35.2±6.9 nM；在 S114 细胞中，IC₅₀ 值为 59.2 nM。

体内研究

LY2801653 在扩增 MET（如 MKN45）、MET 自分泌（如 U-87MG 和 KP4）以及过表达 MET（如 H441）的异种移植肿瘤模型中表现出有效的抗肿瘤活性和血管正常化效应。在这些动物模型中，LY2801653 能够诱导血管正常化，在小鼠中的半衰期最短为 2.9 小时，而在非人类灵长类动物中则为 14.3 小时。目前，LY2801653 正作为晚期癌症的检测药物进行临床 I 期研究。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氟苯胺 在 N-甲基吗啉 、 potassium phosphate 、 dichloro[1,1'-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) 、 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 、 二碳酸二叔丁酯 、 硫酸 、 1-羟基苯并三唑 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 二乙二醇 为溶剂， 反应 41.17h， 生成 N-[3-氟-4-[[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Route Design and Development of a MET Kinase Inhibitor: A Copper-Catalyzed Preparation of an N1-Methylindazole

  摘要：

  The synthesis of a MET kinase inhibitor in an overall yield of 22% was achieved over eight steps starting with 3-hydroxybenzaldehyde, an improvement from the initial 12-step process with a 5.4% yield. Highlights of the process chemistry design and development are a Cu-catalyzed cyclization to form an important N1-methylindazole ring, a selective nitro reduction in the presence of an aryl bromide, a late-stage Suzuki cross-coupling, and a base-promoted Boc deprotection to form the desired drug candidate.

  DOI：

  10.1021/op400317z

文献信息

• AMIDOPHENOXYINDAZOLES USEFUL AS INHIBITORS OF C-MET
  申请人：LI Tiechao

  公开号：US20100022529A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  The present invention provides amidophenoxyindazole compounds useful in the treatment of cancer.

  这项发明提供了在癌症治疗中有用的酰胺基苯氧基吲唑化合物。
• Development of an NH₄Cl-Catalyzed Ethoxy Ethyl Deprotection in Flow for the Synthesis of Merestinib
  作者：Michael O. Frederick、Joel R. Calvin、Richard F. Cope、Michael E. LeTourneau、Kurt T. Lorenz、Martin D. Johnson、Todd D. Maloney、Yangwei John Pu、Richard D. Miller、Lauren E. Cziesla

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00240

  日期：2015.10.16

  An NH4Cl-catalyzed ethoxy ethyl deprotection was developed for the synthesis of merestinib, a MET inhibitor. Alternative reactor technologies using temperatures above the solvent boiling point are combined with this mild catalyst to promote the deprotection reaction. The reaction is optimized for flow and has been used to synthesize over 100 kg of the target compound. The generality of the reaction

  开发了NH 4 Cl催化的乙氧基乙基脱保护基，用于合成MET抑制剂merestinib。使用高于溶剂沸点的温度的替代反应器技术与这种温和的催化剂相结合，以促进脱保护反应。该反应针对流动进行了优化，已用于合成超过100千克的目标化合物。其他化合物和保护基也证明了反应条件的一般性。
• Small-Volume Continuous Manufacturing of Merestinib. Part 2. Technology Transfer and cGMP Manufacturing
  作者：Brandon J. Reizman、Kevin P. Cole、Molly Hess、Justin L. Burt、Todd D. Maloney、Martin D. Johnson、Michael E. Laurila、Richard F. Cope、Carla V. Luciani、Jonas Y. Buser、Bradley M. Campbell、Mindy B. Forst、David Mitchell、Timothy M. Braden、Christopher K. Lippelt、Moussa Boukerche、Derek R. Starkey、Richard D. Miller、Jing Chen、Baoquan Sun、Martin Kwok、Xin Zhang、Sam Tadayon、Ping Huang

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00442

  日期：2019.5.17

  volume continuous (SVC) process and Current Good Manufacturing Practices (cGMP) manufacturing of merestinib are described. A hybrid batch-SVC campaign was completed at a contract manufacturing organization under cGMP. The decision process by which unit operations were selected for implementation in flow for the cGMP campaign is discussed. The hybrid process comprised a Suzuki–Miyaura cross-coupling

  描述了小批量连续（SVC）工艺的技术转移和merestinib的现行良好生产规范（cGMP）制造。在cGMP下的合同制造组织中完成了混合批处理SVC活动。讨论了为cGMP活动选择执行流程中的单位操作的决策过程。混合过程包括Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，硝基氢解，连续酰胺键形成和连续脱保护。使用两个混合悬浮液，混合产物去除（MSMPR）结晶器和原位过滤进行连续结晶在两个SVC步骤之间，将溶解用于纯化。使用在线过程分析技术（PAT）和离线测量来监测杂质水平。连续处理步骤连续运行18天，以12.5 kg /天的生产量在溶液中产生药物。分批模式结晶得到183千克规格的原料药。该活动的成功归因于控制策略的稳健性以及开发组织与合同制造商之间在持续制造中的多年合作关系。从开发组织和合同制造商的角度提供了重要的学习信息。
• BIOMARKER-BASED THERAPEUTIC COMPOSITION
  申请人：Wellmarker Bio Co., Ltd.

  公开号：EP3819300A1

  公开（公告）日：2021-05-12

  The present invention provides an anticancer agent for treating a patient who is resistant to a protein kinase inhibitor, the anticancer agent comprising, as an active ingredient, a thienopyridine derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Here, the patient may be a patient carrying active RON. In addition, the patient may be a patient carrying normal KRAS. In addition, the anticancer agent may be applied to a patient who is resistant to an EGFR inhibitor. In particular, the anticancer agent may be usefully used to treat a patient who is resistant to the therapeutic agent cetuximab.

  本发明提供了一种抗癌药物，用于治疗对蛋白激酶抑制剂产生抗药性的患者，该抗癌药物包括作为活性成分的噻吩吡啶衍生物化合物或其药用可接受的盐。在这里，患者可能是携带活性RON的患者。此外，患者可能是携带正常KRAS的患者。此外，抗癌药物可以应用于对EGFR抑制剂产生抗药性的患者。特别是，该抗癌药物可以有效用于治疗对治疗剂西妥昔单抗产生抗药性的患者。
• [EN] AMIDOPHENOXYINDAZOLES USEFUL AS INHIBITORS OF C-MET<br/>[FR] COMPOSÉS AMIDO-PHÉNOXY-INDAZOLE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DU C-MET
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2010011538A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  The present invention provides amidophenoxyindazole compounds useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了一种在癌症治疗中有用的酰胺基苯氧基吲唑化合物。