丹诺瑞韦 | 850876-88-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 丹诺瑞韦
• 中文别名: 丹诺普韦
• 英文名称: Danoprevir
• 英文别名: ITMN-191；[(1S,4R,6S,7Z,14S,18R)-4-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-14-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2,15-dioxo-3,16-diazatricyclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-yl] 4-fluoro-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate
• CAS: 850876-88-9
• 化学式: C₃₅H₄₆FN₅O₉S
• 分子量: 731.843
• InChiKey: ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N

物化性质

• 熔点：
  >165°C (dec.)
• 密度：
  1.41
• 溶解度：
  可溶于丙酮（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

Danoprevir (ITMN-191, RG7227) 是一种肽类抑制剂，专门作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶，其IC50值为0.2至3.5 nM。它对HCV 1A、1B、4、5和6基因型的抑制效果远高于对2B和3A基因型的抑制效果，大约高出10倍左右。该药物已进入二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
HCV NS3/4A protease	0.2 nM-3.5 nM

体外研究

Danoprevir (0.29 nM) 能有效抑制NS3/4A蛋白酶，而10 μM的Danoprevir则对79种不同的蛋白酶、离子通道、转运蛋白及细胞表面受体均无抑制作用。Danoprevir与 NS3/4A第一次结合后能维持5小时以上，并保持其抑制活性状态。在45 nM浓度下，Danoprevir能够消除来自Huh7肝细胞衍生的HCV基因型1b复制子，其EC50值为1.8 nM。含有特定突变体V36M、R109K和V170A的亚基因组复制子细胞系未表现出抗Danoprevir性，但R155K突变则显著增强了对Danoprevir的抗性。在Huh7.5细胞中转染重组病毒后，Danoprevir显示出良好的抗病原体抑制效果，在作用于HCV基因型 1、4和6时IC50值为2-3 nM，比作用于基因型2/3/5 (280-750 nM)低100倍以上。

体内研究

Danoprevir以30 mg/kg的剂量给予鼠或猴处理12小时后，可在肝脏中检测到其浓度下降。随后提高药物浓度可从细胞中清除复制子。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丹诺瑞韦 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 丹诺普韦钠盐
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of a macrocycle

  摘要：

  本发明涉及一种新的制备大环HCV蛋白酶抑制剂化合物的方法，其化学式为其中R1是氨基保护基，X是卤素，通过环闭合重要醚化方法实现。

  公开号：

  US20100036116A1
• 作为产物：
  描述：

  环丙磺酰胺 、 (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-butoxycarbonylamino-18-(4-fluoro-1,3-dihydro-isoindole-2-carbonyloxy)-2,15-dioxo-3,16-diaza-tricyclo[14.3.0.0^4,6]nonadec-7-ene-4-carboxylic acid 在 乙酸酐 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 丹诺瑞韦
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW RUTHENIUM COMPLEXES AS CATALYSTS FOR METATHESIS REACTIONS
  [FR] NOUVEAUX COMPLEXES DU RUTHÉNIUM COMME CATALYSEURS POUR DES RÉACTIONS DE MÉTATHÈSE

  摘要：

  这项发明涉及公式（I）的新型重排催化剂，以及制备这些催化剂的方法，以及它们在重排反应中的应用，如环闭合或交叉重排。该发明还涉及一种制造公式（VII）的大环化合物的方法，这些化合物有望作为HCV蛋白酶抑制剂有用。

  公开号：

  WO2009124853A1

文献信息

• Macrocyclic Heterocyclic Compound for Inhibiting Hepatitis C Virus and Preparation and Use Thereof
  申请人：Zhan Zheng-yun James

  公开号：US20140205567A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention discloses a class of novel macro-heterocyclic compounds represented by the formula Ia or Ib, and their intermediates, preparation methods and the uses. The macro-heterocyclic compounds of the present invention have good inhibitory activities against hepatitis C virus (HCV), and can be used to treat HCV infection effectively by its excellent inhibition against HCV, low toxicity and side effects.

  本发明公开了一类新型大环杂环化合物，其代表性结构式为Ia或Ib，及其中间体、制备方法和用途。本发明的大环杂环化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有良好的抑制活性，凭借其对HCV的优异抑制作用、低毒性和副作用，能有效用于治疗HCV感染。
• NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION
  申请人：Seiwert Scott D.

  公开号：US20090269305A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  The embodiments provide compounds of the general Formulae I, II, III, IV, V, VI, VII, and X, as well as compositions, including pharmaceutical compositions, comprising a subject compound. The embodiments further provide treatment methods, including methods of treating a hepatitis C virus infection and methods of treating liver fibrosis, the methods generally involving administering to an individual in need thereof an effective amount of a subject compound or composition.

  该实施例提供了一般式I、II、III、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包括药物组合物在内的组合物，其中包括一种主体化合物。该实施例还提供了治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，这些方法通常涉及向需要的个体施用一种主体化合物或组合物的有效量。
• [EN] HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE L'HÉPATITE C
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2011063502A1

  公开（公告）日：2011-06-03

  Compounds of Formula (I) wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are defined herein, maintain good activity against NS3 proteases containing clinically relevant genotype 1 a R155K and genotype 1 b D168V resistance mutations. The compounds are useful as inhibitors of HCV NS3 protease for the treatment of hepatitis C viral infection.

  式（I）中的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，对含有临床相关的基因型1a R155K和基因型1b D168V耐药突变的NS3蛋白酶保持良好的活性。这些化合物可用作HCV NS3蛋白酶的抑制剂，用于治疗丙型肝炎病毒感染。
• CYCLOPROPYLBORONIC COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF
  申请人：DIVERCHIM

  公开号：US20150329566A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Cyclopropylboronic compounds, the preparation process thereof and the use thereof.

  环丙基硼化合物，其制备方法及用途。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING HEPATITIS C VIRAL REPLICATION
  申请人：Beigelman Leonid

  公开号：US20090093533A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  Macrocyclic compounds having the structures described herein are useful for inhibiting replication of the hepatitis C virus (HCV). In preferred embodiments, the compounds are active against both the NS3 protease and the NS3 helicase of HCV.

  具有此处描述的结构的大环化合物对抑制丙型肝炎病毒（HCV）的复制是有用的。在优选实施方式中，这些化合物对HCV的NS3蛋白酶和NS3解旋酶都具有活性。