4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 | 452342-67-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
• 中文别名: 7-氨基头孢菌酸；ALK5抑制剂(GW788388)
• 英文名称: 4-(4-(3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzamide
• 英文别名: N-(oxan-4-yl)-4-[4-(5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]benzamide
• CAS: 452342-67-5
• 化学式: C₂₅H₂₃N₅O₂
• 分子量: 425.49
• InChiKey: SAGZIBJAQGBRQA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  溶于DMSO（18mg/ml加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  92.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

GW788388是一种有效的、选择性的ALK5抑制剂，IC50为18 nM。它也抑制其他TGF-βI型和II型受体激酶的活性，但不抑制BMP II型受体。

体外研究

在细胞实验中，GW788388具有抗TGF-β活性，IC50为93 nM。它抑制活化素II型受体，但不影响骨形态形成蛋白(BMP)II型受体的活性。从4 nM到15 μM的不同浓度下，GW788388作用于Namru小鼠乳腺(NMuMG)、MDA-MB-231、肾脏细胞癌(RCC)4和U2OS细胞均未表现出细胞毒性。此外，GW788388能够抑制TGF-β诱导的Smad激活及靶点基因表达，从而减少上皮-间叶转变和纤维化。GW788388还抑制ALK5、ALK4、ALK7以及TGF-β调节的生长。

体内研究

在动物模型中，GW788388显示出适当的药物动力学特性（血浆清除率小于40 mL/min/kg，半衰期大于2小时）。在puromycin氨基核苷诱导的肾脏纤维化模型中，以10 mg/kg剂量给药后可显著提高胶原A1 mRNA表达至80%。GW788388按2 mg/kg剂量作用于患有晚期糖尿病肾病的小鼠，减少TGF-β信号传导并有效降低纤维化。此外，在心肌梗塞(MI)小鼠模型中使用GW788388处理后，显著降低了收缩功能、激活的Smad2、α-SMA及胶原I水平，并减少了心肌细胞肥大。同样在注射博莱霉素动物模型中以2 mg/kg剂量给药，可降低纤维反应。

靶点

IC50: 18 nM (ALK5)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 [oxan-4-yl-[4-[4-(5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]benzoyl]carbamoyl]oxymethyl octadecanoate
  参考文献：
  名称：

  Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing TFGB antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof

  摘要：

  本文揭示了制备和/或共同制备的脂质体（LNP）和固体脂质纳米粒子（SLNP），其中包括TB前药，并公开了制备LNP和SLNP的方法。TB前药组合物包括药物基团、脂质基团和抑制ALK5的连接单元。TB前药可以配制和/或共同配制成脂质体或固体脂质纳米粒子，以提供一种治疗癌症、免疫性疾病和其他疾病的方法，利用靶向药物传递载体。

  公开号：

  US20210260197A1
• 作为产物：
  描述：

  2-吡啶甲酸乙酯 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 47.8h， 生成 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 4-{4-[3-(Pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl}-N-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)benzamide (GW788388):  A Potent, Selective, and Orally Active Transforming Growth Factor-β Type I Receptor Inhibitor

  摘要：

  Inhibitors of transforming, growth factor beta (TGF-beta) type I receptor (ALK5) offer a novel approach for the treatment of fibrotic diseases Such as renal, hepatic, and pulmonary fibrosis. The optimization of a novel phenylpyridine pyrazole series (1a) led to the identification of potent, selective, and orally active ALK5 inhibitors. The cellular potency and pharmacokinetics profiles of these derivatives were improved and several compounds presented antifibrotic activity when orally administered to rats in an acute liver model of dimethylnitrosamine- (DMN-) induced expression of collagen IA1 mRNA, a major gene contributing to excessive extra cellular matrix deposit. One of the most potent ALK5 inhibitors identified in this chemical series, Compound 13d (GW788388), reduced the expression of collagen IA1 by 80% at a dose of I mg/kg, twice a day (b.i.d.). This compound significantly reduced the expression of collagen IAI mRNA when administered orally at 10 mg/kg once a day (u.i.d.) in a model of puromycin aminonucleoside-induced renal fibrosis.

  DOI：

  10.1021/jm0509905

文献信息

• [EN] METHODS OF CULTURING AND/OR EXPANDING STEM CELLS AND/OR LINEAGE COMMITTED PROGENITOR CELLS USING AMIDO COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE CULTURE ET/OU D'EXPANSION DE CELLULES SOUCHES ET/OU DE CELLULES PROGÉNITRICES DÉTERMINÉES D'UNE LIGNÉE À L'AIDE DE COMPOSÉS AMIDO
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2020018848A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Provided are methods for expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells, such as hematopoietic stems cells and/or lineage committed progenitor cells, at least in part, by using compounds that antagonize AhR. The compounds are represented by formulae (I) (II) (III) (IV), wherein the letters and symbols a, b, c, d, e, f, g, Z, R1b, R2a and R2b have the meanings provided in the specification. Also provided are compositions comprising stem cells and/or lineage committed progenitor cells expanded by methods disclosed herein and methods for the treatment of diseases treatable by same.

  提供了一种扩增干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的方法，例如造血干细胞和/或系谱承诺的前体细胞，至少部分地通过使用拮抗AhR的化合物。这些化合物由公式 (I) (II) (III) (IV) 表示，其中字母和符号 a、b、c、d、e、f、g、Z、R1b、R2a 和 R2b 在说明书中有提供的含义。还提供了包含通过本文披露的方法扩增的干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的组合物，以及用于治疗可通过相同方法治疗的疾病的方法。
• [EN] KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE, COMPOSITIONS ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2021263129A1

  公开（公告）日：2021-12-30

  Disclosed herein are kinase inhibitor compounds having the structure (I) or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, oxide, or solvate thereof, where R1, R2, X, L, Q, and Y are as defined herein. Also disclosed are compositions containing the kinase inhibitor compounds, methods of inhibiting activity of a kinase in a cell, methods of increasing cell proliferation in a population of pancreatic beta cells, methods of treating a subject for a condition associated with insufficient insulin secretion, and methods of treating a subject for a neurological disorder.

  本文披露了具有结构（I）或其立体异构体、药学上可接受的盐、氧化物或溶剂的激酶抑制剂化合物，其中R1、R2、X、L、Q和Y如本文所定义。还披露了含有激酶抑制剂化合物的组合物，抑制细胞中激酶活性的方法，增加胰岛β细胞群体中细胞增殖的方法，治疗因胰岛素分泌不足引起的疾病的方法，以及治疗神经系统疾病的方法。
• [EN] PYRAZOLE DERIVATIVES AGAINST TGF OVEREXPRESSION<br/>[FR] DERIVES PYRAZOLE CONTRE LA SUREXPRESSION DU FACTEUR
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2002066462A1

  公开（公告）日：2002-08-29

  Therapeutically active pyrazole derivatives of formula (I) wherein R1-R3 are as defined in the specification, processes for the preparation thereof, the use thereof in therapy, particularly in the treatment or prophylaxis of disorders characterised by overexpression of transforming growth factor β (TGF-β), and pharmaceutical compositions for use in such therapy. Formula (I)

  公式（I）中的治疗活性吡唑衍生物，其中R1-R3如规范中所定义，其制备过程，其在治疗中的使用，特别是在治疗或预防表现为过度表达转化生长因子β（TGF-β）的疾病中的使用，以及用于这种治疗的制药组合物。 公式（I）
• Pyrazole derivatives against tgf overexpression
  申请人：——

  公开号：US20040087623A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  Therapeutically active pyrazole derivatives of formula (I) wherein R 1 -R 3 are as defined in the specification, processes for the preparation thereof, the use thereof in therapy, particularly in the treatment or prophylaxis of disorders characterised by overexpression of transforming growth factor &bgr; (TGF-&bgr;), and pharmaceutical compositions for use in such therapy, Formula (I) 1

  公式（I）中的治疗活性吡唑衍生物，其中R1-R3如规范中所定义，其制备过程，其在治疗中的使用，特别是在治疗或预防表现为转化生长因子&bgr;（TGF-&bgr;）过度表达的疾病中的使用，以及用于此类治疗的制药组合物，公式（I）1
• METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR PROMOTING MOTOR NEURON SURVIVAL AND TREATING AND DIAGNOSING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
  申请人：PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE

  公开号：US20160082015A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Methods, compositions, and kits for promoting motor neuron survival and for treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders such as Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Spinal muscular atrophy (SMA) are described herein.

  本文描述了促进运动神经元存活以及治疗和诊断神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脊髓性肌萎缩症（SMA）的方法、组合物和试剂盒。