多拉韦林 | 1338225-97-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 多拉韦林
• 中文别名: 3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-噻唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈
• 英文名称: doravirine
• 英文别名: 3-chloro-5-((1-((4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile；MK-1439；DOR；3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile
• CAS: 1338225-97-0
• 化学式: C₁₇H₁₁ClF₃N₅O₃
• 分子量: 425.754
• InChiKey: ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >278°C (dec.)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

吸收后，未改变的父母药物是血浆中的主要循环成分。其M9代谢物 - 细胞色素P450 3A4/5介导的氧化代谢产物 - 是循环中含量最丰富的多拉韦林代谢物。[A38823]

Following absorption, unchanged parent drug is the major circulating component in plasma. Its M9 metabolite - a product of cytochrome P450 3A4/5 mediated oxidative metabolism - is the most abundant doravirine metabolite in the circulation.[A38823]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶升高在多拉韦林治疗的病人中报告了13%，但高于正常上限5倍以上的升高并不常见，发生在1%或更少的病人中。在多拉韦林治疗期间，血清转氨酶升高的比率在同时感染乙型或丙型肝炎的患者中更高，但异常情况很少严重。多拉韦林在临床使用的时间很短，但与许多其他非核苷逆转录酶抑制剂不同，多拉韦林尚未与临床明显的肝损伤报告病例相关联。

Serum aminotransferase elevations were reported in 13% of patients on doravirine therapy, but elevations above 5 times the upper limit of normal were uncommon, occurring in 1% or less of patients. The rate of serum aminotransferase elevations during doravirine therapy was higher in patients who were coinfected with hepatitis B or C, but the abnormalities were rarely severe. Doravirine has been in clinical use for a short time only, but unlike many other nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, doravirine has yet to be linked to reported instances of clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

根据年龄（18至78岁）、性别和种族/民族，轻至重度肾功能损害（通过Cockcroft-Gault估算的肌酐清除率（CLcr）>15 mL/min）或中度肝功能损害（Child-Pugh B级），多拉韦林（doravirine）的药代动力学没有观察到临床意义上的差异。多拉韦林在终末期肾病或透析患者、重度肝功能损害（Child-Pugh C级）或18岁以下患者中的药代动力学尚不清楚。没有足够的人类数据来确定多拉韦林是否对妊娠结果构成风险。目前尚不清楚多拉韦林是否存在于人乳中，是否影响人乳的产生，或对哺乳婴儿是否有影响。由于存在（1）HIV-1传播（对于HIV阴性的婴儿）、（2）发展病毒耐药性（对于HIV阳性的婴儿）和（3）哺乳婴儿出现严重不良反应的风险，建议接受多拉韦林治疗的母亲不要哺乳。多拉韦林在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。多拉韦林的临床试验中没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，在给老年患者开多拉韦林时应谨慎，因为这反映了肝、肾或心脏功能减退以及合并症或其他药物治疗的较高频率。轻、中、重度肾功能损害患者无需调整多拉韦林的剂量。多拉韦林在终末期肾病患者中的研究不足，且未在透析患者中进行研究。轻（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者无需调整多拉韦林的剂量。多拉韦林在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中尚未进行研究。在长期口服致癌性研究中，多拉韦林在小鼠和大鼠中的暴露量分别高达人类RHD暴露量的6倍和7倍时，并未显示出致癌性。只在高剂量雌性大鼠中观察到甲状腺滤泡旁细胞腺瘤和癌的统计学显著发生率，这一发生率在历史对照组的观察范围内。多拉韦林在一系列体外或体内试验中，包括微生物突变、中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变和体内大鼠微核试验中，并未显示出致突变性。当多拉韦林以大约是人类RHD暴露量7倍的系统暴露量（AUC）给予大鼠时，对生育力、交配表现或早期胚胎发育没有影响。

No clinically significant difference on the pharmacokinetics of doravirine were observed based on age (18 to 78 years of age), sex, and race/ethnicity, mild to severe renal impairment (creatinine clearance (CLcr) >15 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault), or moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The pharmacokinetics of doravirine in patients with end-stage renal disease or undergoing dialysis, severe hepatic impairment (Child-Pugh C), or <18 years of age is unknown.[L12729] No adequate human data are available to establish whether or not doravirine poses a risk to pregnancy outcomes.[L12729] It is unknown whether doravirine is present in human milk, affects human milk production, or has effects on the breastfed infant.[L12729] Because of the potential for (1) HIV-1 transmission (in HIV-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV positive infants), and (3) serious adverse reactions in a breastfed infant, instruct mothers not to breastfeed if they are receiving doravirine.[L12729] The safety and efficacy of doravirine have not been established in pediatric patients less than 18 years of age.[L12729] Clinical trials of doravirine did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, caution should be exercised in the administration of doravirine in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of comorbidities or other drug therapy.[L12729] No dosage adjustment of doravirine is required in patients with mild, moderate, or severe renal impairment. Doravirine has not been adequately studied in patients with end-stage renal disease and has not been studied in dialysis patients.[L12729] No dosage adjustment of doravirine is required in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Doravirine has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).[L12729] Doravirine was not carcinogenic in long-term oral carcinogenicity studies in mice and rats at exposures up to 6 and 7 times, respectively, the human exposures at the RHD.[L12729] A statistically significant incidence of thyroid parafollicular cell adenoma and carcinoma seen only in female rats at the high dose was within the range observed in historical controls.[L12729] Doravirine was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including microbial mutagenesis, chromosomal aberration in Chinese hamster ovary cells, and in in vivo rat micronucleus assays.[L12729] There were no effects on fertility, mating performance or early embryonic development when doravirine was administered to rats at systemic exposures (AUC) approximately 7 times the exposure in humans at the RHD.[L12729]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

多拉韦林在大约76%的血浆中与蛋白质结合。[L12729]

Doravirine is approximately 76% protein-bound in plasma.[L12729]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

多拉韦林（Doravirine）的绝对生物利用度为64%，达峰时间（Tmax）为2小时。[L12729] 口服放射性碳14标记的多拉韦林后，所有给药剂量均被回收[A38823]，且该药物被认为吸收良好。[A38824] 此外，在临床研究中，与食物共同给药并没有显著改变多拉韦林的药代动力学特征。[A38824]

The absolute bioavailability of doravirine is 64% with a T_max of 2 hours.[L12729] Following oral [14C]doravirine administration, all of the administered dose was recovered[A38823] and the agent is considered to be well absorbed.[A38824] Moreover, its co-administration with food did not greatly alter doravirine's pharmacokinetic profile during clinical studies.[A38824]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

多拉韦林的主要消除途径是通过细胞色素P450 3A4/5的代谢。[L12729,A38823,A38824] 仅有6%的给药剂量以未改变的形式在尿液中回收，而在粪便中找到的未改变药物更少。[L12729]

The primary route of elimination for doravirine is via cytochrome P450 3A4/5 metabolism.[L12729,A38823,A38824] Only 6% of an administered dose is recovered in the urine unchanged, with even less unchanged drug found in the feces.[L12729]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

多拉韦林静脉给药后的稳态分布体积为60.5升。[L12729]

The steady-state volume of distribution of doravirine following intravenous administration is 60.5 L.[L12729]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

多拉韦林的口服清除率和肾清除率分别为106毫升/分钟和9.3毫升/分钟。

The oral and renal clearances of doravirine are 106 ml/min and 9.3 ml/min, respectively.[L12729]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

药物特性

多拉韦林（Doravirine，Pifeltro）是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），需与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于无既往抗逆转录病毒药物治疗史的成年HIV-1感染患者。作为一种低清除率药物，多拉韦林的消除半衰期为15小时，对血脂和体重的影响优于同类药物，同时耐药性也相对较好（对NNRTI类耐药或经治者不推荐使用）。与美沙酮联用时无需调整用药剂量。对于依非韦伦、奈韦拉平不耐受的患者，多拉韦林提供了新的选择。常见的临床不良反应包括恶心（7%）、头痛（6%）、疲劳（6%）、腹泻（5%）和腹痛（5%）。

市场情况

2020年11月27日，美国默沙东公司宣布其HIV领域新药沛卓（多拉韦林片）正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人。此次获批基于一项代号为DRIVE-FORWARD的全球III期关键性、随机、多中心、双盲、活性药物对照临床试验，旨在评估多拉韦林对既往无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染者的疗效和安全性。

DRIVE-FORWARD试验达到了其主要临床终点。第48周和第96周的数据均显示，与对照组达芦那韦-利托那韦（DRV/r）相比，在同时和恩曲他滨（FTC）/替诺福韦二吡呋酯（TDF）或阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC）的联用中，多拉韦林（DOR）显示出了非劣性。此外，DRIVE-FORWARD三期试验数据也显示出其对患者体重、血脂控制的显著临床获益。

研究发现，HIV感染者的体重通常增长较快，这会加重感染者群体的合并症风险，尤其是心血管疾病、糖尿病和高血压等。而心血管疾病是HIV感染者死亡的主要原因之一。多拉韦林的获批将帮助医生和患者应对这一挑战，这也是目前唯一一款在血脂上有临床获益的新型非核苷逆转录酶抑制剂。

生物活性

Doravirine（MK-1439）是一种针对HIV-1单核苷酸逆转录酶抑制剂，对野生型逆转录酶和携带有K103N、Y181C突变的逆转录酶的IC50分别为12 nM、9.7 nM和9.7 nM。它十分特异，很少有脱靶效应。

体外研究

MK-1439在细胞内对DNA聚合酶α, ß 和 γ的IC50大于100 μM。在110种蛋白靶标（包括酶、转运体、离子通道和受体）筛选中，MK-1439对多数靶点的IC50值大于10 μM，仅5-HT2β受体除外，在配体结合实验中其IC50值为2.5 μM。然而在细胞中检测inositol-1-phosphate的积累实验中，并未发现MK-1439具有5-HT2β活性。在活化的CD4+ T细胞、外周血单核细胞和巨噬细胞增殖转化细胞系中，浓度高达100 μM的MK-1439均无细胞毒性。

体内研究

在大鼠中，通过静脉注射给药（1 mg/kg），MK-1439的血浆清除率为5.4 mL/min/kg，半衰期为4.4小时，分布容积为2.3 L/kg。口服途径给药5 mg/kg后，口服生物利用度为57%。在猎犬中，通过静脉注射0.5 mg/kg的MK-1439，其血浆清除率为0.36 mL/min/kg，半衰期为37小时。而通过口服途径给药1 mg/kg时，MK-1439在猎犬中的口服生物利用度为52%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多拉韦林 在 水 、 sodium hydride 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 mineral oil 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 (3-((3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl dihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估新型乙酰胺取代的doravirine及其前体药物作为有效的HIV-1 NNRTIs。

  摘要：

  通过采用基于结构的药物设计策略，设计并合成了一系列新的乙酰胺取代的衍生物和Doravirine的两种前药，作为有效的HIV-1 NNRTI。在使用MTT方法的基于MT-4细胞的测定中，发现大多数新化合物对野生型（WT）HIV-1菌株均表现出中度至优异的抑制力，最小EC50值为54.8 nM。其中，两种最有效的化合物8i（EC50 = 59.5 nM）和8k（EC50 = 54.8 nM）对野生型HIV-1表现出强大的活性，具有两位数纳摩尔EC50值，优于拉米夫定（3TC，EC50 = 12.8μM ）并与doravirine（EC50 = 13 nM）相当。此外，8i和8k对双RT突变株（K103N + Y181C）HIV-1 RES056株显示中等活性。HIV-1 RT抑制测定进一步验证了结合靶标。通过对代表性化合物的分子模拟，可以深入了解其结构-活性关系（SAR），并指导未来的设计工作

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.12.039
• 作为产物：
  描述：

  3-chloro-5-((1-((1-(2-methoxypropan-2-yl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile 以46的产率得到多拉韦林
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE TRANSCRIPTASE INVERSE

  摘要：

  本发明涉及一种合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-吡啶-2(1H)-酮衍生物的新工艺。本发明的合成方法所得到的化合物是HIV反转录酶抑制剂，可用于抑制反转录酶、HIV复制以及治疗人体免疫缺陷病毒感染。

  公开号：

  WO2014089140A1

文献信息

• Late-Stage Carbon Isotope Exchange of Aryl Nitriles through Ni-Catalyzed C–CN Bond Activation
  作者：Sean W. Reilly、Yu-hong Lam、Sumei Ren、Neil A. Strotman

  DOI：10.1021/jacs.1c01454

  日期：2021.3.31

  strategy employs labeled Zn(CN)2 to facilitate enrichment using the nonlabeled parent compound as the starting material, eliminating de novo synthesis for precursor development. A broad substrate scope encompassing multiple pharmaceuticals is disclosed, including the preparation of [14C] belzutifan to illustrate the exceptional functional group tolerance and utility of this labeling approach. Preliminary

  描述了使用 Ni 膦催化剂和 BPh 3与芳基、杂芳基和烯基腈进行13 CN 和14 CN 交换的简便一锅法。这种后期碳同位素交换 (CIE) 策略采用标记的 Zn(CN) 2来促进使用未标记的母体化合物作为起始材料的富集，从而消除了前体开发的从头合成。公开了涵盖多种药物的广泛底物范围，包括制备 [ 14 C] belzutifan 以说明这种标记方法的特殊官能团耐受性和实用性。初步实验和计算研究表明路易斯酸 BPh 3对氧化加成步骤并不重要，而是在促进 Ni 上的 CN 交换方面发挥作用。这种 CIE 方法显着减少了制备用于临床开发的14 C 标记示踪剂所涉及的合成步骤和放射性废物。
• NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  申请人：Burch Jason

  公开号：US20110245296A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Heteroaromatic compounds of Formula I: are HIV reverse transcriptase inhibitors, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined herein. The compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the inhibition of HIV reverse transcriptase, the prophylaxis and treatment of infection by HIV and in the prophylaxis, delay in the onset or progression, and treatment of AIDS. The compounds and their salts can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines.

  公式I的杂环芳化合物是HIV反转录酶抑制剂，其中R1、R2、R3、R4和R5在此定义。公式I的化合物及其药学上可接受的盐在抑制HIV反转录酶、预防和治疗HIV感染以及预防、延缓AIDS的发病或进展方面是有用的。这些化合物及其盐可以作为药物组合中的成分使用，可选地与其他抗病毒药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合使用。
• Characterization of impurities of HIV NNRTI Doravirine by UHPLC-high resolution MS and tandem MS analysis
  作者：Li-Kang Zhang、Ross Yang、Huaming Sheng、Roy Helmy、Jinjian Zheng、Yang Cao、Donald R. Gauthier

  DOI：10.1002/jms.3807

  日期：2016.10

  in mass spectrometry instrumentation and methods allow the identification of impurities in pharmaceuticals with a minimum of sample material and increased sensitivity. In this study, a rapid and sensitive method was developed for the structural determination of the major impurities of doravirine. The study utilizes ultra performance liquid chromatography‐high‐resolution‐tandem mass spectrometry (UHPLC‐HRMS/MS)

  世界卫生组织估计，全球有3400万人感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）。Doravirine是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），默克公司正在评估其治疗HIV-1感染的能力。药品监管机构要求对药品的纯度进行全面定义。这对于确保药理作用和毒理学作用确实是原料药的作用而不是由于杂质的作用非常重要。因此，了解药物杂质概况对于临床试验候选药物的安全性和效力评估至关重要。杂质表征还可为制药过程的关键评估提供有用的信息。质谱仪器和方法的进步允许以最少的样品材料和更高的灵敏度鉴定药物中的杂质。在这项研究中，开发了一种快速灵敏的方法来测定Doravirine的主要杂质的结构。该研究利用超高效液相色谱-高分辨率串联质谱（UHPLC-HRMS / MS）技术对未知结构进行结构解析。该方法对杂质结构的阐明具有重大影响，并且使用开发的方法对doravirine中的五种痕量级杂质进行了表征。版权所有©2016 John
• [EN] NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRANSCRIPTASE INVERSE NON NUCLÉOSIDIQUES
  申请人：MERCK FROSST CANADA LTD

  公开号：WO2011120133A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Heteroaromatic compounds of Formula I: (I) are HIV reverse transcriptase inhibitors, wherein R1, R2, R3; R4 and R5 are defined herein. The compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the inhibition of HIV reverse transcriptase, the prophylaxis and treatment of infection by HIV and in the prophylaxis, delay in the onset or progression, and treatment of AIDS. The compounds and their salts can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines.

  公式I的杂环芳香化合物：（I）是HIV反转录酶抑制剂，其中R1，R2，R3; R4和R5在此处定义。公式I的化合物及其药学上可接受的盐在抑制HIV反转录酶，预防和治疗HIV感染以及预防，延迟发病或进展和治疗艾滋病方面是有用的。这些化合物及其盐可以与其他抗病毒药物，免疫调节剂，抗生素或疫苗组合使用作为制药组合物的成分。
• PROCESS FOR MAKING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  申请人：ITOH Tetsuji

  公开号：US20150329521A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  The present invention is directed to a novel process for synthesizing 3-(substituted phenoxy)-1-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl])-pyridin-2(1H)-one derivatives. The compounds synthesized by the processes of the invention are HIV reverse transcriptase inhibitors useful for inhibiting reverse transcriptase, HIV replication and the treatment of human immunodeficiency virus infection in humans.

  本发明涉及一种新型合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-吡啶-2(1H)-酮衍生物的方法。本发明所合成的化合物是HIV反转录酶抑制剂，用于抑制反转录酶、HIV复制以及治疗人类免疫缺陷病毒感染。