贝派地酸 | 738606-46-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 贝派地酸
• 中文别名: 苯二酸；贝派度酸
• 英文名称: bempedoic acid
• 英文别名: 8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid；ETC-1002
• CAS: 738606-46-7
• 化学式: C₁₉H₃₆O₅
• 分子量: 344.492
• InChiKey: HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  87 - 92°C
• 沸点：
  506.5±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.045±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.89
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

bempedoic酸的主要代谢途径是通过其酰基葡萄糖苷酸的代谢。这种药物在体外研究中根据观察结果可逆地转化为活性代谢物（ESP15228）。由bempedoic酸代谢产生的两种化合物通过酶UGT2B7代谢，形成无活性的葡萄糖苷酸结合物。

The two main metabolites of bempedoic metabolism are ETC-1002-CoA and ESP15228. Bempedoic acid is primarily eliminated via the metabolism of its acyl glucuronide. This drug is reversibly converted to an active metabolite (ESP15228) based on observations during in vitro studies. Both compounds resulting from the metabolism of bempedoic acid are metabolized to become inactive glucuronide conjugates by the enzyme UGT2B7.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用概述：目前没有关于哺乳期间使用贝培多酸的相关已发表信息。贝培多酸及其代谢物99%与血浆蛋白结合，因此乳汁中的量可能非常低。然而，由于担心会干扰婴儿的脂质代谢，哺乳期间最好避免使用贝培多酸。尤其是哺乳新生儿或早产儿时，应优先选择其他药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No relevant published information exists on the use of bempedoic acid during breastfeeding. Bempedoic acid and its metabolites are 99% plasma protein bound, so amounts in milk are likely very low. However, because of a concern with disruption of infant lipid metabolism, bempedoic acid is best avoided during breastfeeding. An alternate drug is preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

bempedoic acid 及其代谢物的血浆蛋白结合率约为 99%。

The plasma protein binding of bempedoic acid and its metabolites is about 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Bempedoic 酸在小肠中被迅速吸收。180毫克片的Tmax估计为3.5小时。

Bempedoic acid is rapidly absorbed in the small intestine. The Tmax of the 180mg tablet is estimated at 3.5 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Bempedoic acid 的结合物主要通过尿液（70%）和粪便（30%）排出。未改变的药物总共有5%通过尿液和粪便共同排出。

Bempedoic acid's conjugates are primarily eliminated via the urine (70%) and the feces (30%). A total of 5% of the unchanged drug is excreted in the urine and feces, combined.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

bempedoic 酸的表观分布容积约为 18 升。

The apparent volume of distribution of bempedoic acid is about 18L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在临床试验中，稳态下贝培多酸（bempedoic acid）的清除率（CL/F）估计为11.2毫升/分钟。

The clearance (CL/F) of bempedoic acid at steady state was estimated at 11.2 mL/min during clinical trials.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

ETC-1002（Bempedoic acid, ESP-55016）是一种适用于口服的小分子药物，能够有效降低LDL-C水平。它作为肝脏AMPK的激活剂而发挥作用，并对肝ATP-citrate lyase表现出有效的抑制作用（IC50 = 29 μM）。

靶点

Target	Value
AMPK

体外研究

ETC-1002是一种新型的、正在研究中的降低LDL-C的小分子，它主要通过靶向两种肝酶——腺苷三磷酸-枸橡酸裂解酶（ACL）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），来抑制甾醇和脂肪酸合成，并促进线粒体长链脂肪酸的氧化。ETC-1002能够提高AMPK的磷酸化水平，降低MAPKs的活性并减少促炎细胞因子及趋化因子的产生。LKB1 siRNAs显著抑制了ETC-1002调节可溶性炎症因子的效果，表明ETC-1002可能通过依赖于LKB1的机制激活AMPK，从而发挥其抗炎症作用。

体内研究

在体内实验中，ETC-1002能够抑制硫胶质诱导的小鼠腹膜腔白血球迁移。同样地，在饮食诱导型肥胖症小鼠模型中，ETC-1002恢复了脂肪组织AMPK的活性，降低了JNK磷酸化水平，并减少了巨噬细胞特异性标记物4F/80的表达。ETC-1002作为一种非活化状态的前体药物，在体内通过内源性肝脏ACS的活性转化为ACL抑制剂（活化状态，ECT-1002-CoA）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  贝派地酸 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸
  参考文献：
  名称：

  具有由羟基和甲氧羰基在 9 位支化的长烷基链的小檗碱衍生物在 A549 细胞中显示出改善的抗增殖活性和膜通透性

  摘要：

  小檗碱 (BBR) 具有多种生物活性，包括抗癌活性；但其较差的成药性限制了其应用。在这项研究中，我们设计并合成了一系列 9-O 位修饰的 BBR 衍生物，旨在提高其细胞通透性和抗癌活性，利用羟基和甲氧羰基支化的长烷基链。在这些化合物中，B10的细胞内浓度比 BBR 高 3.6 倍，对人肺癌 A549 细胞的抗增殖活性比 BBR 高 60 倍。用B10 (1, 2 μM) 处理诱导 A549 细胞凋亡。进一步调查表明，B10处理剂量依赖性地影响线粒体功能，包括耗氧率 (OCR)、线粒体膜电位 (MMP) 和 A549 细胞中线粒体的形态。因此，这项工作通过提高细胞膜通透性影响线粒体功能和未来潜在的抗肿瘤治疗为BBR结构修饰提供了新途径。

  DOI：

  10.1038/s41401-019-0346-1
• 作为产物：
  描述：

  2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以60%的产率得到贝派地酸
  参考文献：
  名称：

  二烷基丙二酸的电化学脱羧合成比邻苯二酸

  摘要：

  Bempedoic acid是三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）的小分子抑制剂，可有效治疗高胆固醇血症和高血压。本文报道了一种新的六步合成苯甲酸的方法，总收率达42％。引入通过二烷基化丙二酸的电化学脱羧形成酮作为该方法的关键步骤。该方法使用条件温和，效率高，因此有可能适合工业生产。

  DOI：

  10.1055/a-1482-9822

文献信息

• 一种贝派地酸的合成方法及其中间体
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN112110828A

  公开（公告）日：2020-12-22

  本发明公开了贝派地酸的新中间体化合物6和化合物7，同时还公开了贝派地酸的合成方法，该方法缩短了路线步骤，提供了收率，降低了工艺成本，并且改进了贝派地酸中间体的结构提高了它们的结晶性能，利于提高最终产品的纯度，适合放大生产。化合物6和化合物7的结构式如下所示：其中，‑N(R2)2表示为N,N‑二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基；其中，M为无机碱或有机碱，包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉。
• 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
  申请人：奥锐特药业（天津）有限公司

  公开号：CN111170855B

  公开（公告）日：2023-04-07

  本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物，其结构式如下：R1，R2，R3各自独立为C1‑C6的烷基，烯基及环烷基。利用该化合物合成8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的方法，反应步骤短，操作简化，生产成本大幅度降低。(3)避免使用毒性大、危险性的原料，更安全。
• 一种贝派地酸的合成方法
  申请人：南京工业大学

  公开号：CN112479856B

  公开（公告）日：2022-05-13

  本发明属于医药合成领域，涉及一种化合物贝派地酸的合成新方法。包括以下几个步骤：(1)异丁酸乙酯和1，5‑二溴戊烷在二异丙基氨基锂作用下发生一次烷基化生成化合物1；(2)丙二酸二苄酯和化合物1在氢化钠作用下发生两次烷基化，生成化合物2；(3)化合物2在Pd/C和氢气作用下脱除苄基得到化合物3；(4)化合物3在甲醇和氨的甲醇溶液中，经过电化学的反应得到化合物4；(5)化合物4最后经过硼氢化钠水解和氢氧化钾的水解、酸化得到最终的贝派地酸。本发明在电化学条件下进行，条件温和，效率高，适合工业化生产。
• 贝派地酸的制备方法
  申请人：苏州立新制药有限公司

  公开号：CN113149829B

  公开（公告）日：2022-04-15

  本发明揭示了一种贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，其步骤包括：异丁酸乙酯与2‑(5‑溴正戊基)‑1,3‑二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应得到中间体8‑氧杂‑2,2‑二甲基辛酸，该中间体与7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸发生格氏反应制得贝派地酸。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业化生产提供了一条新途径。
• 一种贝派地酸的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN113105319A

  公开（公告）日：2021-07-13

  本发明揭示了一种贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，其步骤包括：异丁酸乙酯与1,11‑二溴‑十一烷‑6‑醇在碱促进剂作用下发生缩合反应生成8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸二乙酯，该中间体经水解反应制得贝派地酸。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业化生产提供了一条新途径。