N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲 | 1020172-07-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲
• 英文名称: rebastinib
• 英文别名: DCC-2036；1-(3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea；4-(4-(3-(3-(tert-butyl)-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide；4-[4-[(5-tert-butyl-2-quinolin-6-ylpyrazol- 3-yl)carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide；4-[4-[(5-tert-butyl-2-quinolin-6-ylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
• CAS: 1020172-07-9
• 化学式: C₃₀H₂₈FN₇O₃
• 分子量: 553.596
• InChiKey: WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >181°C (dec.)
• 沸点：
  666.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32
• 溶解度：
  少许溶于甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

DCC-2036（Rebastinib）是一种Bcr-Abl抑制剂，针对Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50值分别为0.8 nM和4 nM。它还能抑制SRC、LYN、FGR、HCK、KDR、FLT3以及Tie-2，但对c-Kit的抑制活性较低。Phase 1阶段的研究显示了其在体内的有效性和潜力。

体外研究

DCC-2036能有效抑制未磷酸化和磷酸化的ABL1及其突变型（包括u-ABL1^native、p-ABL1^native及u-ABL1^T315I），作用为非ATP竞争性，IC50值分别为0.8 nM、2 nM和1.4 nM。此外，DCC-2036还抑制SRC家族激酶（包括SRC, LYN, FGR, 和 HCK）以及受体酪氨酸激酶（如KDR, FLT3, 和TIE2），IC50值分别为34 nM、29 nM、38 nM、40 nM、4 nM、2 nM和6 nM。在表达野生型或突变型BCR-ABL1的Ba/F3细胞中，DCC-2036表现出抗增殖活性，IC50值范围为2 nM至150 nM。此外，它还能有效抑制Ph⁺细胞系K562（IC50 5.5 nM）的增殖，并诱导表达BCR-ABL1的Ba/F3和K562细胞凋亡。最新研究显示DCC-2036选择性地抑制BCR-ABL阳性CML细胞，而对非CML白血病细胞系的影响较小。

体内研究

在携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型中，DCC-2036以每天100 mg/kg的剂量口服给药时，能够有效抑制BCR-ABL1信号，并显著延长小鼠寿命。

特征

DCC-2036是一种Abl1和T315I Abl1构象控制抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 1-(3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  METHODS OF USING REBASTINIB IN THE TREATMENT OF DISORDERS

  摘要：

  本文描述了治疗患有各种疾病的患者的方法，包括向患者施用化合物I的药物或其药用盐。本文描述的方法可以治疗的示例疾病包括妇科肉瘤、子宫内膜腺癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌和肺癌。

  公开号：

  US20210275518A1
• 作为产物：
  描述：

  新戊酰基乙腈 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 9.33h， 生成 N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  METHODS OF USING REBASTINIB IN THE TREATMENT OF DISORDERS

  摘要：

  本文描述了治疗患有各种疾病的患者的方法，包括向患者施用化合物I的药物或其药用盐。本文描述的方法可以治疗的示例疾病包括妇科肉瘤、子宫内膜腺癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌和肺癌。

  公开号：

  US20210275518A1

文献信息

• [EN] BCR-ABL TYROSINE-KINASE LIGANDS CAPABLE OF DIMERIZING IN AN AQUEOUS SOLUTION, AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] LIGANDS DE TYROSINE-KINASE BCR-ABL CAPABLES DE SE DIMÉRISER DANS UNE SOLUTION AQUEUSE, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：COFERON INC

  公开号：WO2015106292A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  Described herein are monomers capable of forming a biologically useful multimer when in contact with one, two, three or more other monomers in an aqueous media. In one aspect, such monomers may be capable of binding to another monomer in an aqueous media (e.g. invivo) to form a multimer (e.g. a dimer). Contemplated monomers may include a ligand moiety, a linker element, and a connector element that joins the ligand moiety and the linker element. In an aqueous media, such contemplated monomers may join together via each linker element and may thus be capable of modulating one or more biomolecules substantially simultaneously, e.g., modulate two or more binding sites on a Bcr-Abl tyrosine kinase.

  本文描述了一种单体，当与水性介质中的另一个、两个、三个或更多其他单体接触时，能够形成生物学上有用的多聚体。在一个方面，这种单体可能能够在水性介质（例如体内）中与另一个单体结合以形成多聚体（例如二聚体）。考虑到的单体可能包括配体基团、连接元素和连接配体基团与连接元素的连接元素。在水性介质中，这些考虑到的单体可以通过每个连接元素结合在一起，因此可以同时调节一个或多个生物分子，例如，调节Bcr-Abl酪氨酸激酶上的两个或更多结合位点。
• KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF MYLEOPROLIFERATIVE DISEASES AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Flynn L. Daniel

  公开号：US20080090856A1

  公开（公告）日：2008-04-17

  The present invention is concerned with novel compounds useful in the treatment of hyperproliferative diseases and mammalian cancers, especially human cancers. The invention also pertains to methods of modulating kinase activities, pharmaceutical compositions, and methods of treating individuals, incorporating or using the compounds. The preferred compounds are active small molecules set forth in formulae Ia-Iww.

  本发明涉及一种在治疗高增殖性疾病和哺乳动物癌症，尤其是人类癌症方面有用的新化合物。该发明还涉及调节激酶活性的方法、药物组合物以及治疗个体的方法，包括或使用这些化合物。优选的化合物是在公式Ia-Iww中列出的活性小分子。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
  申请人：Flynn L. Daniel

  公开号：US20080113967A1

  公开（公告）日：2008-05-15

  Novel compounds and methods of using those compounds for the treatment of inflammatory conditions, hyperproliferative diseases, cancer, and diseases characterized by hyper-vascularization are provided. In a preferred embodiment, modulation of the activation state of p38 kinase protein, abl kinase protein, ber-abl kinase protein, braf kinase protein, VEGFR kinase protein, or PDGFR kinase protein comprises the step of contacting said kinase protein with the novel compounds.

  本发明提供了新的化合物及其使用方法，用于治疗炎症状况、过度增殖性疾病、癌症和以高血管化为特征的疾病。在优选实施例中，调节p38激酶蛋白、abl激酶蛋白、ber-abl激酶蛋白、braf激酶蛋白、VEGFR激酶蛋白或PDGFR激酶蛋白的激活状态，包括将该激酶蛋白与新的化合物接触的步骤。
• Kinase Inhibitors Useful for the Treatment of Myleoproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
  申请人：Flynn Daniel L.

  公开号：US20110136760A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  The present invention is concerned with novel compounds useful in the treatment of hyperproliferative diseases and mammalian cancers, especially human cancers. The invention also pertains to methods of modulating kinase activities, pharmaceutical compositions, and methods of treating individuals, incorporating or using the compounds. The preferred compounds are active small molecules set forth in formulae Ia-Iww.

  本发明涉及一种新型化合物，可用于治疗过度增殖性疾病和哺乳动物癌症，特别是人类癌症。本发明还涉及调节激酶活性的方法、制药组合物以及治疗个体的方法，包括或使用该化合物。优选的化合物是在公式Ia-Iww中列出的活性小分子。