莱博雷生 | 1369764-02-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 莱博雷生
• 中文别名: 仑布雷生
• 英文名称: lemborexant
• 英文别名: (1R,2S)-2-(((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy)methyl)-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide；(1R,2S)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide
• CAS: 1369764-02-2
• 化学式: C₂₂H₂₀F₂N₄O₂
• 分子量: 410.423
• InChiKey: MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N

物化性质

• 熔点：
  173 - 175°C
• 沸点：
  596.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.347±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  77
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

在给予的剂量中，不到1%以原形在尿液中回收，[L10863]这表明莱博雷克斯兰特（lemborexant）可能被广泛代谢——这一点已经在大鼠和猴模型中得到证实，[A189003]但其在人体内的代谢尚未完全表征。处方信息表明，它主要由CYP3A4代谢，CYP3A5也有较小的贡献。主要循环代谢物是莱博雷克斯兰特的M10代谢物，它具有药理活性，并且与母药一样，与食欲素受体的亲和力相似。M10代谢物有可能诱导CYP3A和CYP2B6酶，轻微抑制CYP3A酶，并且是P-糖蛋白转运体的底物。[L10863]

Given that less than 1% of an administered dose is recovered unchanged in the urine,[L10863] it is likely that lemborexant is extensively metabolized - this has been confirmed in rat and monkey models,[A189003] but its metabolism in humans has not been fully characterized. Prescribing information states that it is predominantly metabolized by CYP3A4, with a smaller contribution by CYP3A5. The major circulating metabolite is lemborexant's M10 metabolite, which is pharmacologically active and binds to orexin receptors with a similar affinity to the parent drug. The M10 metabolite has the potential to induce CYP3A and CYP2B6 enzymes, weakly inhibit CYP3A enzymes, and is a substrate of P-gp transporters.[L10863]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

对雷波雷克斯安过量的人体临床经验有限。在临床研究中，健康患者接受高达推荐最大剂量10倍的剂量时，出现了剂量依赖性的不良效果增加，如嗜睡——因此，过量的症状很可能与雷波雷克斯安的不良效果特征一致。在发生过量时，应实施支持性措施，并咨询最近的毒物控制中心以获取最新的管理策略。由于雷波雷克斯安与蛋白质高度结合，血液透析在过量情况下可能效果有限。

Clinical experience with lemborexant overdose is limited. In clinical studies, healthy patients receiving doses up to 10x the recommended maximum dose experienced dose-dependent increases in the frequency of adverse effects such as somnolence - it is likely, then, that symptoms of overdose will be consistent with lemborexant's adverse effect profile.[L10863] In the event of an overdosage, implement supportive measures and consult the nearest poison control center for the most up to date management strategies. As lemborexant is highly protein-bound, hemodialysis is likely to be of little use in overdose situations.[L10863]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Lemborexant在体外大约有94%与蛋白质结合，尽管尚未阐明其在血浆中结合的具体蛋白质。[L10863]

Lemborexant is approximately 94% protein-bound _in vitro_, though the specific proteins to which it binds in plasma have not been elucidated.[L10863]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

动物模型的lemborexant处置研究表明，口服给药后吸收迅速。[A189003] lemborexant的T_max大约为1-3小时，或者在高脂肪、高热量餐后为3-5小时。[L10863] C_max和AUC_0-24h的增加速率略低于给药剂量的比例。在高脂肪、高热量餐后给药，C_max降低了23%，而AUC_0-inf增加了18%。[L10863] 在中度肝功能损害的情况下，AUC、C_max和终末半衰期均会增加，而在轻度肝功能损害的情况下，AUC（但非半衰期）会增加。[L10863]

Animal models of lemborexant disposition have demonstrated rapid absorption following oral administration.[A189003] The T_max of lemborexant is approximately 1-3 hours, or 3-5 hours following administration of a high-fat, high-calorie meal.[L10863] C_max and AUC_0-24h increase at a rate slightly less than proportionate to the given dose. Following administration of a high-fat, high-calorie meal, C_max is decreased by 23% and AUC_0-inf is increased by 18%.[L10863] AUC, C_max, and terminal half-life are increased in the presence of moderate hepatic impairment, and AUC (but not half-life) is increased in the presence of mild hepatic impairment.[L10863]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服给药后，剂量的57.4%在粪便中找到，29.1%在尿液中。尿液中回收的剂量中不到1%以未改变的原型药物存在，这表明药物经历了广泛的代谢。

Following oral administration, 57.4% of the dose is found in the feces and 29.1% in the urine. Less than 1% of the dose recovered in the urine exists as unchanged parent drug, suggesting extensive metabolism.[L10863]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

雷美替安的分布体积为1970升，表明其在组织中广泛分布。[L10863]

The volume of distribution of lemborexant is 1970 L, indicating extensive tissue distribution.[L10863]

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

用途

Lemborexant 是一种双重抑制剂，能够同时作用于食欲素受体 OX1 和 OX2 类型。这种化合物由卫材内部发现并开发，通过竞争性结合这两种亚型（食欲素受体 1 和受体 2）的食欲素受体来抑制食欲素。

应用

Lemborexant 干扰食欲素能神经传递，旨在有目的性地促进睡眠的启动和维持。目前，卫材正与普渡公司合作，共同开发 lemborexant，用于多种睡眠障碍的治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莱博雷生 在 溴 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 (1R,2S)-2-(((2-methyl-4-bromomethylpyrimidin-5-yl)oxy)methyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-(3-fluorophenyl)cyclopropanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  CYCLOPROPANE COMPOUND

  摘要：

  一种环丙烷化合物，其化学式如下（A），或其药学上可接受的盐具有促进俄雷昔康受体拮抗作用，因此具有治疗俄雷昔康受体拮抗有效的睡眠障碍的潜力，例如失眠：其中Q代表—CH—或氮原子，R1a和R1b分别独立表示C1-6烷基基团等，R1c表示氢原子等，R2a，R2b，R2c和R2d分别独立表示氢原子，卤素原子，C1-6烷基基团等，R3a，R3b和R3c分别独立表示氢原子，卤素原子等，R3d表示氢原子等。

  公开号：

  US20120095031A1
• 作为产物：
  描述：

  [(1R,2S)-2-{[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)cyclopropyl]methyl acetate 在 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate 、 2-甲基-2-丁烯 、 草酰氯 、 二甲基亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 莱博雷生
  参考文献：
  名称：

  （1 R，2 S）-2-{[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基）-N-（5-氟吡啶-2-基）环丙烷甲酰胺的发现（E2006）：高效有效的口服Orexin受体拮抗剂

  摘要：

  Orexin / hypocretin受体是G蛋白偶联受体的一个家族，由orexin-1（OX 1）和orexin-2（OX 2）受体亚型组成。食欲素受体在整个中枢神经系统中表达，并参与睡眠/觉醒周期的调节。由于这些受体的调节构成了与睡眠和清醒控制相关的疾病（如失眠）的新型治疗的有希望的靶标，因此，orexin受体拮抗剂的开发已成为药物发现研究中的重要重点。在这里，我们报告了新型orexin受体拮抗剂的设计，合成，表征和结构-活性关系（SAR）。对先前开发的化合物的核心结构进行了各种修改（-）-5（铅分子）产生具有改进的化学和药理学特征的化合物。研究提供了潜在的治疗剂，（1 R，2 S）-2-{[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基）-N-（5-氟吡啶） -2-基）环丙烷甲酰胺（E2006），一种口服活性，有效的食欲素拮抗剂。通过使用睡眠参数测量，在体内研究中在小鼠中证明了该功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00217
• 作为试剂：
  描述：

  (1R,2S)-2-(((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy)methyl)-2-(3-fluorophenyl)cyclopropane carboxylic acid 、 2-氨基-5-氟吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 、 ethyl acetate heptane 在 氮气 、 水 、 甲基叔丁基醚 、 碳酸氢钠 、 乙酸乙酯 、 正庚烷 、 ethyl acetate heptane 、 莱博雷生 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 26.5h， 以vacuum to provide the title compound, (1R,2S)-2-(((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy)methyl)-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide, (14, 12.54 g, >99% ee) as a white to off white solid的产率得到莱博雷生
  参考文献：
  名称：

  Methods and Compounds Useful in the Synthesis of Orexin-2 Receptor Antagonists

  摘要：

  本公开提供了化合物和方法，可用于制备作为促进素2受体拮抗剂有用的化合物。

  公开号：

  US20150025237A1

文献信息

• [EN] METHODS AND COMPOUNDS USEFUL IN THE SYNTHESIS OF OREXIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSÉS UTILES DANS LA SYNTHÈSE D'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR 2 DE L'OREXINE
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2013123240A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present disclosure provides compounds and methods that are useful for the preparation of compounds useful as orexin-2 receptor antagonists.

  本发明公开了化合物和方法，这些化合物和方法对于制备作为食欲素-2受体拮抗剂的有用化合物是有用的。
• METHOD FOR PRODUCING PYRIMIDINE-1-OL COMPOUND, AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：US20170204068A1

  公开（公告）日：2017-07-20

  There are provided a method for producing 2,4-disubstituted pyrimidine-5-ol, and particularly, 2,4-dimethylpyrimidine-5-ol and an intermediate thereof used in industrial production. The production method according to the present invention includes a step of producing 2,4-disubstituted pyrimidine-5-ol according to a hydrolysis reaction of a 2,4-disubstituted-5-(4-(nitrophenyl)oxy)pyrimidine compound and is suitable for industrial production since an inexpensive and easily available starting material can be used, regioselectivity of a substituent group is easily controlled, impurities are easily controlled, and 2,4-disubstituted pyrimidine-5-ol can be produced without using reagents and intermediates causing health problems, risks and the like.

  提供了一种生产2,4-二取代嘧啶-5-醇的方法，特别是用于工业生产的2,4-二甲基嘧啶-5-醇及其中间体。根据本发明的生产方法包括通过对2,4-二取代-5-(4-(硝基苯基)氧基)嘧啶化合物进行水解反应来生产2,4-二取代嘧啶-5-醇的步骤，由于可以使用价格低廉且易获得的起始材料，易于控制取代基团的区域选择性，易于控制杂质，并且可以在不使用引起健康问题、风险等的试剂和中间体的情况下生产2,4-二取代嘧啶-5-醇，因此适用于工业生产。
• [EN] SOLID STATE FORM OF LEMBOREXANT<br/>[FR] FORME À L'ÉTAT SOLIDE DU LEMBOREXANT
  申请人：TEVA CZECH IND S R O

  公开号：WO2021119223A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  The present disclosure encompasses Lemborexant: succinic acid, a solid state form thereof, processes for preparation thereof, and pharmaceutical compositions thereof.

  本公开涵盖了莱博利昔ant：琥珀酸，其固态形式，其制备过程以及其制备的药物组合物。
• [EN] METHOD AND COMPOUND USEFUL IN PREPARATION OF OREXIN-2 RECEPTOR ANTAGONIST, AND LEMBOREXANT HAVING FEW IMPURITIES<br/>[FR] PROCÉDÉ ET COMPOSÉ UTILES DANS LA PRÉPARATION D'UN ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'OREXIN -2, ET LEMBOREXANT AYANT PEU D'IMPURETÉS<br/>[JA] オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な方法及び化合物、及び不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2020230800A1

  公开（公告）日：2020-11-19

  本願は、式（ＸＩ）の化合物の調製において有用な方法及び化合物を開示する。さらに、本願は、不純物の少ない式（ＸＩ）の化合物を開示する。　

  本申请公开了制备式（XI）化合物的有用方法和化合物。此外，本申请还公开了少量杂质的式（XI）化合物。
• Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：US09416109B2

  公开（公告）日：2016-08-16

  The present disclosure provides compounds and methods that are useful for the preparation of compounds useful as orexin-2 receptor antagonists.

  本公开提供了化合物和方法，用于制备作为促进觉醒素-2受体拮抗剂有用的化合物。