LY 2157299; 4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺 | 700874-72-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: LY 2157299; 4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺
• 中文别名: Galunisertib(LY2157299)抑制剂；LY2157299;4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺；4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺；TGF-ΒR抑制剂(LY2157299)；GALUNISERTIB,一种有效的TGF-ΒRECEPTORI(TΒRI)抑制剂；4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺(LY2157299)；4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑-3-基)喹啉-6-甲酰胺；LY2157299;4-[5,6-二氢-2-（6-甲基-2-吡啶基）-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺
• 英文名称: galunisertib
• 英文别名: LY2157299；4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide
• CAS: 700874-72-2
• 化学式: C₂₂H₁₉N₅O
• 分子量: 369.426
• InChiKey: IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  241-242°C
• 沸点：
  619.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40
• 闪点：
  328.162℃
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  86.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• 海关编码：
  29334900
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

产品描述

LY2157299是一种口服活性转化生长因子β受体（TGF-βR）激酶抑制剂。

用途

LY2157299是TGF-βI型受体激酶抑制剂，已用于增强针对三阴性乳腺癌（TNBC）的化疗作用。

生物活性

Galunisertib (LY2157299) 是有效的 TGFβ 受体 I (TβRI) 抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 为 56 nM。其在 Phase 2/3 阶段。

Target	Value
TβRI (Cell-free assay)	56 nM

体外研究

LY2157299有效地抑制了TGFβ受体信号。它在HUVEC细胞中抑制了TGFβ诱导的Smad2磷酸化，呈剂量依赖性增强了VEGF或bFGF在血管内皮细胞诱导的细胞增殖作用，并促进了VEGF诱导的HUVEC细胞迁移。在体外的VEGF刺激的帘线形成测定中，LY2157299加强了血管生成。 在初级造血干细胞中，它以剂量依赖的方式抑制TGF-β介导的SMAD2活化和造血抑制，并刺激原发性MDS骨髓的造血功能。 在人类胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，LY2157299通过在TGFβ受体复合物处抑制信号通路活性，减少了活性磷酸化SMAD的水平。

体内研究

尽管已经在一些临床前模型中观察到了抗肿瘤活性，在4T1、Colo205或A549异种移植模型中，LY2157299并没有显著抑制体内血管生成的作用。 在TGF-β过度表达的转基因骨髓造血功能衰竭小鼠模型中，LY2157299可改善贫血。 在Calu6和MX1异种移植物小鼠中，LY2157299（75 mg/kg/day，口服）给药显示显著抗肿瘤活性。 在体内基质胶栓法检测中，LY2157299诱导血管生成并增强VEGF和碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管生成，而在基底膜中添加alpha5-整合素中和抗体抑制这种增强应答。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LY 2157299; 4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺 在 水 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.75h， 以80%的产率得到4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide monohydrate
  参考文献：
  名称：

  WO2007/18818

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)喹啉-6-羧酸甲酯 以63.8的产率得到LY 2157299; 4-[5,6-二氢-2-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-喹啉甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Quinolinyl-pyrrolopyrazoles

  摘要：

  根据公式II及其药学上可接受的盐，以及通过给予该化合物治疗患癌症患者的方法，该化合物的治疗方法。

  公开号：

  US20060040983A1

文献信息

• ENGINEERED CELLS AND AGENT COMPOSITIONS FOR THERAPEUTIC AGENT DELIVERY AND TREATMENTS USING SAME
  申请人：UNIVERSITY OF WASHINGTON

  公开号：US20200276318A1

  公开（公告）日：2020-09-03

  Provided herein are engineered cells and methods for engineering cells to deliver a therapeutic agent, e.g., a small molecule, peptide or other drug, to a cell or tissue to be treated.

  本文提供了经过工程改造的细胞以及用于工程改造细胞以传递治疗剂的方法，例如小分子、肽或其他药物，以传递到待治疗的细胞或组织。
• CELL BASED METHODS AND COMPOSITIONS FOR THERAPEUTIC AGENT DELIVERY AND TREATMENTS USING SAME
  申请人：UNIVERSITY OF WASHINGTON

  公开号：US20200405881A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are engineered cells and methods for engineering cells to deliver a therapeutic agent, e.g., a small molecule, peptide or other drug, to a cell or tissue to be treated.

  本文提供了经过工程改造的细胞以及用于工程改造细胞以传递治疗剂的方法，例如小分子、肽或其他药物，以治疗细胞或组织。
• COCRYSTAL OF 2-(6-METHYL-PYRIDINE-2-YL)-3-YL-[6-AMIDE-QUINOLINE-4-YL]-5,6-DIHYDRO-4H-PYRROLE[1,2-B]PYRAZOLE, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
  申请人：Solipharma LLC

  公开号：US20200017470A1

  公开（公告）日：2020-01-16

  The present invention relates to a cocrystal of 2-(6-methyl-pyridine-2-yl)-3-yl-[6-amide-quinoline-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (Galunisertib or LY2157299) represented by formula (I) and a cocrystal former. Compared with the known solid form of Galunisertib, the cocrystal of the present invention has advantages in terms of stability, solubility, etc. The present invention also relates to a crystal form of the cocrystal, a preparation method therefor, a pharmaceutical composition thereof, and an application thereof in preparation of drugs for preventing and/or treating diseases relevant to TGF-β.

  本发明涉及一种由式(I)所代表的2-(6-甲基吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑（Galunisertib或LY2157299）的共晶体及其共晶体形成剂。与已知的Galunisertib固态形式相比，本发明的共晶体在稳定性、溶解度等方面具有优势。本发明还涉及该共晶体的晶体形式、制备方法、药物组合物以及在预防和/或治疗与TGF-β相关疾病的药物制备中的应用。
• [EN] QUINOLINYL-PYRROLOPYRAZOLES<br/>[FR] QUINOLINYLE-PYRROLOPYRAZOLES
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2004048382A1

  公开（公告）日：2004-06-10

  A compound according to formula II and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the method of treating cancer in a patient in need thereof by administration of said compound.

  根据公式II的化合物及其药用盐，以及通过给患有癌症的患者施用该化合物来治疗癌症的方法。
• CRYSTAL FORM AND SALT FORM OF TGF-BRI INHIBITOR AND PREPARATION METHOD THEREFOR
  申请人：GENFLEET THERAPEUTICS (SHANGHAI) INC.

  公开号：US20210079021A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  Disclosed in the present invention are a crystal form and salt form of a TGF-βR1 inhibitor and a preparation method therefor, and further disclosed is an application of the crystal form and the salt form in preparation of medicines for treating cancers.

  本发明揭示了一种TGF-βR1抑制剂的晶型和盐型，以及其制备方法，进一步揭示了该晶型和盐型在制备治疗癌症药物中的应用。