LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐 | 1262036-49-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐
• 中文别名: N-[3-[(4AS,7AS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-D][1,3]噻嗪-7A(4AH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐；LY2886721盐酸盐;N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐
• 英文名称: N-(3-((4aS,7aS)-2-Amino-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-fluoropicolinamide hydrochloride
• 英文别名: LY-2886721 hydrochloride；N-[3-[(4aS,7aS)-2-amino-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 1262036-49-6
• 化学式: C₁₈H₁₆F₂N₄O₂S*ClH
• 分子量: 426.874
• InChiKey: JHHMCINLHBUFHB-GHDSXOKHSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜|42.69|100|

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.94
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：密封、干燥并置于惰性气体中，温度控制在2-8°C。

制备方法与用途

LY2886721 氢氯化物是一种有效的、选择性的口服活性 BACE1 抑制剂，对重组人 BACE1 的 IC50 值为 20.3 nM。与组织蛋白酶 D、胃蛋白酶和肾素相比，LY2886721 氢氯化物对 BACE1 具有更高的选择性，但缺乏对 BACE2 (IC50 为 10.2 nM) 的选择性。这种化合物能够穿越血脑屏障，适用于阿尔茨海默病的研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  BACE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：使用它们的方法、中间体以及它们的制备方法。

  公开号：

  US20110009395A1
• 作为产物：
  描述：

  LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以94%的产率得到LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  BACE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：使用它们的方法、中间体以及它们的制备方法。

  公开号：

  US20110009395A1

文献信息

• BACE inhibitors
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08278441B2

  公开（公告）日：2012-10-02

  The present invention provides BACE inhibitors of Formula I: methods for their use, intermediates, and methods for their preparation.

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：它们的使用方法、中间体以及它们的制备方法。
• Synthesis of BACE Inhibitor LY2886721. Part II. Isoxazolidines as Precursors to Chiral Aminothiazines, Selective Peptide Coupling, and a Controlled Reactive Crystallization
  作者：Marvin M. Hansen、Daniel J. Jarmer、Enver Arslantas、Amy C. DeBaillie、Andrea L. Frederick、Molly Harding、David W. Hoard、Adrienne Hollister、Dominique Huber、Stanley P. Kolis、Jennifer E. Kuehne-Willmore、Thomas Kull、Michael E. Laurila、Ryan J. Linder、Thomas J. Martin、Joseph R. Martinelli、Michael J. McCulley、Rachel N. Richey、Derek R. Starkey、Jeffrey A. Ward、Nikolay Zaborenko、Theo Zweifel

  DOI：10.1021/op500327t

  日期：2015.9.18

  An efficient synthesis of LY2886721 (1) in five steps and 46% overall yield from the chiral nitrone cycloadduct 2 is presented. Minimizing formation of a des-fluoro impurity during hydrogenolysis to cleave the isoxazolidine ring and remove the benzyl chiral auxiliary was a key challenge. Installation of the aminothiazine moiety required careful stoichiometry control of the reagents BzNCS and CDI, including in situ conversion monitoring, to minimize byproduct formation. A remarkably regioselective peptide coupling afforded 1 without competing acylation at the aminothiazine nitrogen or bis-acylation. Consideration of the combined chemistry and crystallization process identified an optimal solvent system for the peptide coupling and a reactive crystallization that afforded 1 in high purity and with physical property control. A slurry milling operation near the end of the crystallization, followed by "pH cycles" to digest fines formed during milling, significantly reduced the crystal aspect ratio and provided desirable API bulk density and powder flow properties.
• US8278441B2
  申请人：——

  公开号：US8278441B2

  公开（公告）日：2012-10-02
• BACE INHIBITORS
  申请人：AUDIA James Edmund

  公开号：US20110009395A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  The present invention provides BACE inhibitors of Formula I: methods for their use, intermediates, and methods for their preparation.

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：使用它们的方法、中间体以及它们的制备方法。