PI3K抑制剂(GDC-0032) | 1282512-48-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: PI3K抑制剂(GDC-0032)
• 中文别名: 4-[5,6-DIHYDRO-2-[3-METHYL-1-(1-METHYLETHYL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-YL]IMIDAZO[1,2-D][1,4]BENZOXAZEPIN-9-YL]-伪,伪-DIMETHYL-1H-PYRAZOLE-1-ACETAMIDE；GDC-0032,一种有效的PI3K抑制剂；GDC 0032
• 英文名称: taselisib
• 英文别名: GDC-0032；2-(4-(2-(1-isopropyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide；RG7604；2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide
• CAS: 1282512-48-4
• 化学式: C₂₄H₂₈N₈O₂
• 分子量: 460.539
• InChiKey: BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  783.3±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.05 mg/mL；不溶于水；温和加热时，EtOH 中≥2.79 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Taselisib (GDC 0032, RG7604) 是一种有效的下一代β亚型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/δ/γ，IC50分别为0.29 nM、0.12 nM和0.97 nM，比作用于PI3Kβ选择性高约10倍。

靶点

Target	Value
PI3Kδ (Cell-free assay)	0.12 nM(Ki)
PI3Kα (Cell-free assay)	0.29 nM(Ki)
PI3Kγ (Cell-free assay)	0.97 nM(Ki)
PI3Kβ (Cell-free assay)	9.1 nM(Ki)
C2β (Cell-free assay)	292 nM

体外研究

GDC-0032是一种口服生物有效的、选择性I型PI3Kα和δ亚型抑制剂，以及γ亚型的抑制剂。它对PI3Kβ亚型的抑制效果是其对PI3Kα亚型的约30倍。临床前期数据显示，GDC-0032作用于具有PI3Kα亚型(PIK3CA)突变和HER2扩增的肿瘤细胞系时表现出增强活性。例如，在MCF7-neo/HER2 细胞中，GDC-0032能够抑制细胞增殖，IC50值为2.5 nM。

体内研究

GDC-0032的药代动力学呈现剂量依赖性且与时间无关，平均半衰期约为40小时。当与Fulvestrant联用时，GDC-0032能够增强Fulvestrant的活性并导致肿瘤衰退和延迟肿瘤生长（肿瘤生长抑制率为91%）。此外，在与Tamoxifen联用的情况下，GDC-0032进一步增强了Tamoxifen在体内的疗效（GDC-0032的TGI值为102%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  CDC0032中间体 、 PI3K抑制剂(GDC-0032) 在 XPhos Pd G2 、 potassium acetate 、 lithium hydroxide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[F]咪唑
  参考文献：
  名称：

  保留PI3Kβ的抑制剂Taselisib的生产。第2部分：开发高效且区域选择性的后期方法

  摘要：

  开发了磷酸肌醇3-激酶β-保留抑制剂taselisib的高效和区域选择性制造途径。合成的亮点包括：（1）镁介导的具有挑战性的环am的形成；（2）通过与溴丙酮酸的烷基化/缩合来构建区域选择性的咪唑；（3）与2-异丙基乙酰胺zone形成三唑，生成关键的溴苯并x氮杂核心中间体。随后高效的一锅钯催化的Miyaura硼酸酯化/铃木交叉偶联/皂化反应，然后与氨进行1,1'-羰基二咪唑介导的偶联反应，形成了五环taselisib。与以前的早期向溴代苯并a庚因核心的早期开发路线相比，这种新的合成方法提供了一种更高效的塔塞来昔路线，并且工艺质量强度显着降低。最后，控制结晶的实施为活性药物成分提供了所需的多晶型形式。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00050
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[F]咪唑 在 N,N'-羰基二咪唑 、 甲醇 、 氨 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以90%的产率得到PI3K抑制剂(GDC-0032)
  参考文献：
  名称：

  保留PI3Kβ的抑制剂Taselisib的生产。第2部分：开发高效且区域选择性的后期方法

  摘要：

  开发了磷酸肌醇3-激酶β-保留抑制剂taselisib的高效和区域选择性制造途径。合成的亮点包括：（1）镁介导的具有挑战性的环am的形成；（2）通过与溴丙酮酸的烷基化/缩合来构建区域选择性的咪唑；（3）与2-异丙基乙酰胺zone形成三唑，生成关键的溴苯并x氮杂核心中间体。随后高效的一锅钯催化的Miyaura硼酸酯化/铃木交叉偶联/皂化反应，然后与氨进行1,1'-羰基二咪唑介导的偶联反应，形成了五环taselisib。与以前的早期向溴代苯并a庚因核心的早期开发路线相比，这种新的合成方法提供了一种更高效的塔塞来昔路线，并且工艺质量强度显着降低。最后，控制结晶的实施为活性药物成分提供了所需的多晶型形式。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00050

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] THERAPUETIC USES OF SELECTED PYRIMIDINE COMPOUNDS WITH ANTI-MER TYROSINE KINASE ACTIVITY<br/>[FR] UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES DE COMPOSÉS SÉLECTIONNÉS DE PYRIMIDINE AYANT UNE ACTIVITÉ TYROSINE KINASE ANTIMÈRE
  申请人：UNIV NORTH CAROLINA

  公开号：WO2015157127A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Uses of pyrimidines with anti-Mer tyrosine kinase activity as anti-infective agents, immunostimulatory and immunomodulatory agents, anti-cancer agents (including against MerTK -/- tumors and ITD and TKD mutant forms of Acute Myeloid Leukemia (AML)), and as adjunctive agents in combination with chemotherapeutic, radiation or other standard of care for neoplasms.

  将嘧啶类化合物用作抗Mer酪氨酸激酶活性的抗感染剂、免疫刺激剂和免疫调节剂、抗癌剂（包括对MerTK -/-肿瘤和急性髓样白血病（AML）的ITD和TKD突变形式），以及作为辅助剂与化疗、放疗或其他肿瘤标准治疗联合使用。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。