4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯 | 1455091-10-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯
• 中文别名: 4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯
• 英文名称: methyl 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate
• 英文别名: 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester；Methyl 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 1455091-10-7
• 化学式: C₁₇H₁₃NO₄
• 分子量: 295.295
• InChiKey: YTWDBRIDKWWANA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  534.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.320±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  68.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，请保持干燥并密封。

制备方法与用途

应用

4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯可用作医药合成中间体。首先由苯酚为原料制备中间体5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮，再通过进一步反应生成2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯。最后，该化合物与N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯进行反应得到4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。

制备 第一步：5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮

将20.4g苯酚、50mL二甲基亚砜（DMF）、34.0g 5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮、3.2g乙酰丙酮、3.6g溴化亚铜和30.8g碳酸钾加入反应瓶中，开启搅拌，在室温下氮气置换三次。加热至90℃搅拌过夜后，将反应液与1000mL纯化水混合，抽滤，用二氯甲烷800mL溶解滤饼，有机相用1N盐酸溶液和1000mL纯化水洗涤，减压浓缩至干。加入50mL甲醇，在0℃下打浆1小时后抽滤，得到5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮（22.5g，63％）。

第二步：2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯

将1.0g 5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮、10mL二甲苯、300mg苄基三乙基氯化铵和200mg三氟化硼乙醚加入反应瓶中，加热至100℃滴加5.0g二氯亚砜。滴完后继续加热至135℃反应5小时，薄层色谱监测反应完全。减压浓缩滤液，用甲醇（3mL）在55℃下搅拌反应1小时，浓缩至干，再用乙酸乙酯溶解，依次用水和氯化钠溶液洗涤。浓缩后得到2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯（1.0g，83.0％），直接用于下一步反应。

第三步：4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯

将0.68g 2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯、0.7g N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯、0.68g碳酸钾和0.16g碘化钾加入反应瓶中，氮气置换后加热至50℃搅拌1小时。降至室温后加入2mL甲醇钠甲醇溶液，继续搅拌30分钟。薄层色谱监测反应完全。反应液用40mL纯化水稀释，在搅拌下滴加冰醋酸调节pH值为7。抽滤得滤饼，加入4mL丙酮溶解后再次抽滤，得到4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯（525mg，72.5％）。

用途

4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯是N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸（H948180）的中间体，是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂。用于增加血液和骨髓造血祖细胞中的白细胞水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯 在 硫酸 、 sodium methylate 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 4-[(4-hydroxy-2-oxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]butyric acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] 4 -HYDROXY- ISOQUINOLINE COMPOUNDS AS HIF HYDROXYLASE INHIBITORS
  [FR] COMPOSÉS 4-HYDROXY-ISOQUINOLÉINE COMME INHIBITEURS D'HYDROXYLASE HIF

  摘要：

  本发明涉及式(I)的新化合物，以及能够选择性地抑制PHD1酶活性而不影响其他同工酶（例如PHD2和/或PHD3酶）的组合物。该发明还涉及式(I)的化合物在肌肉退化、结肠炎、炎症性肠病和某些缺血症等疾病中的应用。

  公开号：

  WO2013134660A1
• 作为产物：
  描述：

  5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3H)-酮 在 氯化亚砜 、 sodium methylate 、 硼酸 、 potassium carbonate 、 三苯基氧化膦 、 sodium iodide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] 4 -HYDROXY- ISOQUINOLINE COMPOUNDS AS HIF HYDROXYLASE INHIBITORS
  [FR] COMPOSÉS 4-HYDROXY-ISOQUINOLÉINE COMME INHIBITEURS D'HYDROXYLASE HIF

  摘要：

  本发明涉及式(I)的新化合物，以及能够选择性地抑制PHD1酶活性而不影响其他同工酶（例如PHD2和/或PHD3酶）的组合物。该发明还涉及式(I)的化合物在肌肉退化、结肠炎、炎症性肠病和某些缺血症等疾病中的应用。

  公开号：

  WO2013134660A1

文献信息

• A General Organocatalytic System for Electron Donor–Acceptor Complex Photoactivation and Its Use in Radical Processes
  作者：Eduardo de Pedro Beato、Davide Spinnato、Wei Zhou、Paolo Melchiorre

  DOI：10.1021/jacs.1c05607

  日期：2021.8.11

  variety of radical precursors. Excitation with visible light generates open-shell intermediates under mild conditions, including nonstabilized carbon radicals and nitrogen-centered radicals. The modular nature of the commercially available xanthogenate and dithiocarbamate anion organocatalysts offers a versatile EDA complex catalytic platform for developing mechanistically distinct radical reactions

  我们在此报告了一类模块化有机催化剂，作为供体，可以很容易地与各种自由基前体形成光活性电子供体 - 受体（EDA）复合物。可见光激发在温和条件下产生开壳中间体，包括不稳定的碳自由基和以氮为中心的自由基。市售的黄原酸盐和二硫代氨基甲酸盐阴离子有机催化剂的模块化性质为开发机械上不同的自由基反应提供了一个多功能的 EDA 复合催化平台，包括氧化还原中性和净还原过程。机械研究，通过量子产率测定，确定了一个封闭的催化循环对所有开发的自由基过程都是可操作的，强调有机催化剂翻转和迭代驱动每个催化循环的能力。我们还展示了催化剂的稳定性和该方法的高官能团耐受性如何有利于丰富官能团（包括脂肪族羧酸和胺）的直接自由基官能化，以及在生物相关化合物和对映选择性自由基的后期制备中的应用催化。
• Photochemical C−H Hydroxyalkylation of Quinolines and Isoquinolines
  作者：Bartosz Bieszczad、Luca Alessandro Perego、Paolo Melchiorre

  DOI：10.1002/anie.201910641

  日期：2019.11.18

  We report herein a visible light-mediated C-H hydroxyalkylation of quinolines and isoquinolines that proceeds via a radical path. The process exploits the excited-state reactivity of 4-acyl-1,4-dihydropyridines, which can readily generate acyl radicals upon blue light absorption. By avoiding the need for external oxidants, this radical-generating strategy enables a departure from the classical, oxidative

  我们在此报告了通过自由基路径进行的可见光介导的喹啉和异喹啉的CH羟烷基化。该过程利用了 4-酰基-1,4-二氢吡啶的激发态反应性，在吸收蓝光时很容易产生酰基自由基。通过避免对外部氧化剂的需求，这种自由基生成策略能够偏离经典的氧化 Minisci 型模式，并释放出独特的反应性，从而产生羟烷基化杂芳烃。机理研究提供的证据表明，自由基介导的自旋中心转移是该过程的关键步骤。该方法温和的反应条件和高官能团耐受性实现了活性药物成分和天然产物的后期功能化。
• 异喹啉酮类化合物及其应用
  申请人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司

  公开号：CN108341777A

  公开（公告）日：2018-07-31

  本发明涉及一种异喹啉酮类化合物及其应用。具体来说，本发明涉及一种作为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的异喹啉酮类化合物及其药物组合物。而且，本发明还提供了上述异喹啉酮类化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病，例如贫血、缺血、局部缺血或缺氧等。
• Acyl Radicals from α-Keto Acids: Metal-Free Visible-Light-Promoted Acylation of Heterocycles
  作者：Hu-Lin Zhu、Fan-Lin Zeng、Xiao-Lan Chen、Kai Sun、Hao-Cong Li、Xiao-Ya Yuan、Ling-Bo Qu、Bing Yu

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c00655

  日期：2021.4.16

  A general and metal-free visible-light-induced decarboxylative arylation procedure at room temperature was described for the construction of acylated heterocyclic derivatives, such as benzimidazo/indolo[2,1-a]isoquinolin-6(5H)-ones, aroylazaspiro[4.5]trienones, thioflavones, and so on. This practical arylation procedure was conducted by using 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol-9-yl)isophthalonitrile (4CzIPN)

  描述了一种在室温下通用且无金属的可见光诱导的脱羧芳基化方法，用于构建酰化杂环衍生物，例如苯并咪唑/吲哚并[ 2,1 - a ]异喹啉-6（5 H）-ones，芳酰基azaspiro [4.5]三烯酮，硫代黄酮等。通过在温和的条件下使用2,4,5,6-四（9 H-咔唑-9-基）间苯二甲腈（4CzIPN）作为光催化剂来进行该实用的芳基化步骤，避免了使用额外的碱，传统的加热，和金属试剂。
• 异喹啉酮类化合物的制备方法
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN109956901B

  公开（公告）日：2022-09-06

  本发明提供了异喹啉酮类化合物的制备方法，创造性地使用特定比例的HOBT‑EDCI的缩合剂组合物和最佳的缚酸剂用量，使化合物F的产率提高；并且由于反应溶剂为二氯甲烷‑水的混合物，反应完成后，仅需要反应液静止分层，旋干有机层即可得到高纯度的化合物F，不需要现有技术中繁琐的后处理步骤，且分层后水层可继续用于化合物F的制备，极大的节约了物料，方便了生产操作，降低了经济成本，减少了环境污染。另外，在化合物C的制备工艺中，发明人巧妙的使用了四甲基乙二胺，使化合物C的产率与现有技术相比有较大的提升。