N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸 | 808118-40-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸
• 中文别名: 罗沙司他
• 英文名称: roxadustat
• 英文别名: FG-4592；[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid；(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)glycine；N-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine；2-(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxamido)acetic acid；N-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isoquinolinyl)carbonyl]glycine；N-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isoquinoline)carbonyl]glycine；2-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid
• CAS: 808118-40-3
• 化学式: C₁₉H₁₆N₂O₅
• 分子量: 352.346
• InChiKey: YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  199-215°C
• 沸点：
  684.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.389
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

在体外，罗沙度坦是CYP2C8和UGT1A9酶的底物。罗沙度坦主要代谢为羟基罗沙度坦和罗沙度坦O-葡萄糖苷酸。在人类血浆中，未改变的罗沙度坦是主要的循环组分，而人类血浆中可检测到的代谢物占总药物相关物质暴露的不到10%。没有观察到人类特异性代谢物，但在人类尿液中检测到了罗沙度坦O-葡萄糖苷酸。

_In vitro_, roxadustat is a substrate for CYP2C8 and UGT1A9 enzymes. Roxadustat is primarily metabolized to hydroxy-roxadustat and roxadustat O-glucuronide. Unchanged roxadustat was the major circulating component in human plasma and detectable metabolites in human plasma constituted less than 10% of total drug-related material exposure. No human-specific metabolites were observed but roxadustat O-glucuronide was detected in human urine sample.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

罗沙度坦高度结合于人血浆蛋白（大约99%），主要是白蛋白。

Roxadustat is highly bound to human plasma proteins (approximately 99%), mainly to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Roxadustat血浆暴露（AUC和Cmax）在推荐的治疗剂量范围内呈剂量比例增加。在三周一次的给药方案中，roxadustat的稳态血浆浓度在一周内（三次剂量）达到，且积累最小。最大血浆浓度（Cmax）通常在空腹状态下给药后2小时达到。与空腹状态相比，食物中服用roxadustat可降低Cmax25%，但AUC不变。

Roxadustat plasma exposure (AUC and Cmax) increases dose-proportionally within the recommended therapeutic dose range. In a three times per week dosing regimen, steady-state roxadustat plasma concentrations are achieved within one week (three doses) with minimal accumulation. Maximum plasma concentrations (Cmax) are usually achieved at two hours post dose in the fasted state. Administration of roxadustat with food decreased Cmax by 25% but did not alter AUC as compared with the fasted state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康受试者口服放射性标记的罗沙达斯塔后，放射性物质的总回收率为96%（其中50%在粪便中，46%在尿液中）。在粪便中，28%的剂量以未改变的罗沙达斯塔形式被排出。在尿液中，不到2%的剂量以未改变的罗沙达斯塔形式被回收。

Following oral administration of radiolabelled roxadustat in healthy subjects, the mean recovery of radioactivity was 96% (50% in feces, 46% in urine). In feces, 28% of the dose was excreted as unchanged roxadustat. Less than 2% of the dose was recovered in urine as unchanged roxadustat.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

roxadustat的血液到血浆比率为0.6。稳态下的表观分布体积为24升。

The blood-to-plasma ratio of roxadustat is 0.6. The apparent volume of distribution at steady-state is 24 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

roxadustat 的表观总清除率（CL/F）在未进行透析的CKD患者中为1.1 L/h，在透析的CKD患者中为1.4 L/h。

The apparent total body clearance (CL/F) of roxadustat is 1.1 L/h in patients with CKD not on dialysis and 1.4 L/h in patients with CKD on dialysis.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

背景

罗沙司他是一种新型低氧诱导因子（HIF）-脯氨酰羟化酶（PH）酶抑制剂。通过稳定HIF并抑制其降解，它能够激活相关基因的转录，引发相应的生理反应。具体来说，罗沙司他可以适度增加促红素的浓度、提高促红细胞生成素（EPO）受体的敏感性，并协调红细胞的生成；同时还能降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收与利用。

药理作用

罗沙司他是一种4-羟基异喹啉类衍生物的小分子HIF-PH酶抑制剂。在正常氧含量条件下，HIF-PH酶会促使HIF降解；但在缺氧时，该酶活性受抑，导致HIF积累量增加并引发相应的基因表达，从而使机体适应缺氧状态。罗沙司他在非缺氧情况下抑制HIF-PH酶的活性，使HIF累积量增加，并产生相应生理反应。

相互作用

罗沙司他耐受性良好，临床试验中常见轻微不良反应如头痛、背痛、疲劳和腹泻等，其发生率及严重程度与安慰剂或阳性药物对照组无显著差异。相比EPO可能导致的高血压和血管栓塞问题，罗沙司他在心血管方面的副作用更容易被患者接受。

副作用

罗沙司他主要可能引发的心脑血管不良反应包括高血压、血栓形成、心力衰竭等；胃肠道相关症状如恶心、呕吐、腹泻及便秘等；以及电解质失衡导致的高钾血症等问题。

生物活性

Roxadustat（FG-4592）是一种体外试验中HIF-α脯氨酰羟化酶抑制剂，能稳定HIF-2并诱导EPO产生。此外，它还能增强RSL3诱导的铁死亡现象。临床三期研究正在进行。

靶点

Target	Value
HIF α prolyl hydroxylase (Cell-free assay)

体外研究

FG-4592是一种口服HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗贫血。其作用机制是稳定HIF活性，后者作为细胞内转录因子，可激活与红细胞生成相关的基因及参与铁代谢的相关酶。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 1080.0h， 生成 (1a-methyl-6-oxo-3-phenoxy-1,1a,6,6a-tetrahydroindeno[1,2-b]azirine-6a-carbonyl)glycine
  参考文献：
  名称：

  Roxadustat (FG-4592) 的可扩展合成

  摘要：

  开发了一种可扩展的五步法合成罗沙司他，一种口服的缺氧诱导因子-丙基羟化酶抑制剂 (HIF-PHI)，重点放在药物化学的各个方面。该分子的异喹啉核心是使用有目的设计的环缩合制备的，其中缩合基团的环缩合和去掩蔽均由一种常见的酸剂在一个步骤中促进。Roxadustat 在所有反应步骤中以极具竞争力的总收率获得纯品，并符合 API 中允许的残留 Pd 水平。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00281
• 作为产物：
  描述：

  5-苯氧基-2-苯并呋喃-1,3-二酮 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 乙醇 、 diisopropylethylamine 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 64.5h， 生成 N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸
  参考文献：
  名称：

  POLYMORPHIC FORMS OF COMPOUNDS AS PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR, AND USES THEREOF

  摘要：

  本发明涉及化合物的多形式，其化学式为（I），包括其制备方法，包括中间体的制备和药物组合物的制备，以及上述多形式在治疗疾病、紊乱或病况中的使用，或者在制备用于治疗疾病、紊乱或病况的药物中的使用。

  公开号：

  US20150031721A1

文献信息

• Expanding the “minimalist” small molecule tagging approach to different bioactive compounds
  作者：Wenjie Lang、Chaonan Yuan、Biwei Zhu、Sijun Pan、Jian Liu、Jie Luo、Shikun Nie、Qing Zhu、Jun-Seok Lee、Jingyan Ge

  DOI：10.1039/c8ob03175d

  日期：——

  small molecule tagging (MSMT) is a promising approach that easily converts bioactive compounds into affinity-based probes (AfBPs) for proteomic studies. In this work, seven bioactive compounds targeting diversified protein classes were installed with “minimalist” linkers through common reactions to generate the corresponding AfBPs. These probes were evaluated for cell-based protein profiling and target

  “极简主义”小分子标签（MSMT）是一种有前途的方法，可以轻松地将生物活性化合物转换为基于蛋白质组学研究的基于亲和力的探针（A f BPs）。在这项工作中，通过共同反应安装了具有“极简主义”接头的，针对多样化蛋白质类别的七个生物活性化合物，以生成相应的A f BP。对这些探针进行了基于细胞的蛋白质谱分析和靶标验证。其中，来自恩替司他的探针EN和喜树碱的探针CA被进一步用于细胞成像和基于SILAC的大规模目标识别。我们的广泛研究表明，“极简主义”小分子标记方法可以扩展到不同类别的生物活性化合物，以修饰为A f BP，作为蛋白质组学和细胞成像的双重功能工具。
• 异喹啉酮类化合物及其应用
  申请人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司

  公开号：CN108341777A

  公开（公告）日：2018-07-31

  本发明涉及一种异喹啉酮类化合物及其应用。具体来说，本发明涉及一种作为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的异喹啉酮类化合物及其药物组合物。而且，本发明还提供了上述异喹啉酮类化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病，例如贫血、缺血、局部缺血或缺氧等。
• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• 一种慢性贫血药物的制备方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN108424388B

  公开（公告）日：2020-08-21

  本发明公开了一种慢性贫血药物罗沙司他的合成方法包括将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到中间态化合物式8，可以将它从体系中分离出来或者不分离直接参与后续的反应，最后与甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9。该合成路线提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。其中，化合物式6中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROXADUSTAT AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE ROXADUSTAT ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：DR REDDYS LABORATORIES LTD

  公开号：WO2019106621A1

  公开（公告）日：2019-06-06

  The present invention provides the process for the preparation of Roxadustat and its intermediates. Another aspect of the present invention provides a process for preparation of ethyl-5-(2-butoxycarbonyl)-4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylate of the formula (X) and its use in the preparation of Roxadustat. Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of ethyl-4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate of the formula (XIII) and its use in the preparation of Roxadustat.

  本发明提供了Roxadustat及其中间体的制备方法。本发明的另一个方面提供了一种用于制备乙基-5-(2-丁氧羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯（式（X））的方法，并将其用于Roxadustat的制备。本发明的另一个方面提供了一种用于制备乙酸-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯（式（XIII））的方法，并将其用于Roxadustat的制备。