tert-butyl ((6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)quinolin-3-yl)methyl)carbamate | 660449-04-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl ((6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)quinolin-3-yl)methyl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl {[6-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)quinolin-3-yl]methyl}carbamate；Tert-butyl {[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)quinolin-3-yl)methyl}carbamate；tert-butyl N-[[6-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)quinolin-3-yl]methyl]carbamate
• CAS: 660449-04-7
• 化学式: C₂₆H₃₂N₂O₃
• 分子量: 420.552
• InChiKey: RMIPYDZJUAXWOX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.123±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  71.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)quinolin-3-yl)methyl)carbamate 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 100.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 3.5h， 生成 methyl 3-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)quinoline-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和口服可生物利用的基于喹啉的二肽基肽酶IV抑制剂，靶向Lys554

  摘要：

  二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制是2型糖尿病的有效治疗选择，具有多种抗糖尿病作用，低血糖风险很小或没有。在涉及非共价DPP-4抑制剂的研究中，基于异喹诺酮2与DPP-4的共晶体结构设计了一系列基于喹啉的抑制剂，以靶向Lys554的侧链。设计化合物的合成和评估表明，1- [3-（氨基甲基）-4-（4-甲基苯基）-2-（2-甲基丙基）喹啉-6-基]哌嗪-2,5-二酮（1）强效，选择性和口服活性DPP-4抑制剂（IC 50  = 1.3 nM）在犬中具有持久的离体活性，在大鼠中具有出色的降血糖作用。化合物1的对接研究 揭示了与Lys554的侧链的氢键相互作用，表明该残基作为用于增强DPP-4抑制作用的潜在靶位点。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.06.032
• 作为产物：
  描述：

  异戊酸甲酯 在 甲烷磺酸 、 氨 、 氢气 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 2,2'-双(二苯基磷)联苯 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 、 mineral oil 、 叔丁醇 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 62.0h， 生成 tert-butyl ((6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)quinolin-3-yl)methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现3-吡啶基乙酸衍生物（TAK-100）作为有力，选择性和口服活性的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂

  摘要：

  抑制二肽基肽酶IV（DPP-4）是治疗糖尿病的令人兴奋的新方法。迄今为止，尚无具有羧基的DPP-4化学型已进入临床试验。从发现结构新颖的喹啉衍生物1出发，我们设计了含有羧基的新型吡啶衍生物。在我们的设计中，羧基与催化区域周围的目标氨基酸残基相互作用，从而增加了抑制活性。经过进一步优化后，我们确定了[5-（氨基甲基）-6-（2,2-二甲基丙基）-2-乙基-4-（4-甲基苯基）吡啶-3-基]乙酸的水合物（30c）作为有效且选择性的DPP-4抑制剂。通过X射线共晶结构分析确认了与关键活性位点残基的所需相互作用，例如与Arg125的盐桥相互作用。此外，化合物30c表现出所需的临床前安全性，编码为TAK-100。

  DOI：

  10.1021/jm101236h

文献信息

• Design of potent dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitors by employing a strategy to form a salt bridge with Lys554
  作者：Hironobu Maezaki、Michiko Tawada、Tohru Yamashita、Yoshihiro Banno、Yasufumi Miyamoto、Yoshio Yamamoto、Koji Ikedo、Takuo Kosaka、Shigetoshi Tsubotani、Akiyoshi Tani、Tomoko Asakawa、Nobuhiro Suzuki、Satoru Oi

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.05.048

  日期：2017.8

  We report a design strategy to obtain potent DPP-4 inhibitors by incorporating salt bridge formation with Lys554 in the S1′ pocket. By applying the strategy to the previously identified templates, quinoline 4 and pyridines 16a, 16b, and 17 have been identified as subnanomolar or nanomolar inhibitors of human DPP-4. Docking studies suggested that a hydrophobic interaction with Tyr547 as well as the

  我们报告了一种设计策略，通过在S1'口袋中结合Lys554与盐桥形成来获得有效的DPP-4抑制剂。通过将该策略应用于先前确定的模板，喹啉4和吡啶16a，16b和17被鉴定为人DPP-4的亚纳摩尔或纳摩尔抑制剂。对接研究表明，与Tyr547的疏水相互作用以及盐桥相互作用对于极高的效力非常重要。该设计策略对于探索具有独特结构和独特结合模式的DPP-4抑制剂的新颖设计将是有用的。
• Fused heterocyclic compounds
  申请人：Oi Satoru

  公开号：US20060135530A1

  公开（公告）日：2006-06-22

  A compound represented by the formula wherein ring A is an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic ring; R 1 and R 2 are the same or different and each is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X and Y are the same or different and each is a bound, —O—, —S—, —SO—, —SO?2#191- or —NR 3 — (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group); and L is a divalent hydrocarbon group, or a salt thereof shows a superior peptidase-inhibitory activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent of diabetes and the like.

  该化合物的化学式表示为其中环A是一个可选择取代的5-至10-成员芳香环；R1和R2相同或不同，每个都是可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团；X和Y相同或不同，每个都是一个键合，-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR3-（R3是氢原子或可选择取代的碳氢基团）；L是一个二价的碳氢基团或其盐，具有优越的肽酶抑制活性，并可作为糖尿病等预防或治疗剂使用。
• Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US07547710B2

  公开（公告）日：2009-06-16

  A compound represented by the formula wherein ring A is an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic ring; R1 and R2 are the same or different and each is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X and Y are the same or different and each is a bound, —O—, —S—, —SO—, —SO?2#191- or —NR3— (R3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group); and L is a divalent hydrocarbon group, or a salt thereof shows a superior peptidase-inhibitory activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent of diabetes and the like.

  该化合物的化学式表示为其中环A是可选取代的5-到10-成员芳香环；R1和R2相同或不同，每个都是可选取代的碳氢化合物基团或可选取代的杂环基团；X和Y相同或不同，每个都是连接，-O-，-S-，-SO-，-SO?2#191-或-NR3-（其中R3是氢原子或可选取代的碳氢化合物基团）；L是二价碳氢化合物基团或其盐，具有优异的肽酶抑制活性，并可用作糖尿病等疾病的预防或治疗剂。
• [EN] FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PEPTIDASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSES HETEROCYCLIQUES FUSIONNES
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2004014860A3

  公开（公告）日：2004-05-21
• Discovery of potent, selective, and orally bioavailable quinoline-based dipeptidyl peptidase IV inhibitors targeting Lys554
  作者：Hironobu Maezaki、Yoshihiro Banno、Yasufumi Miyamoto、Yuusuke Moritou、Tomoko Asakawa、Osamu Kataoka、Koji Takeuchi、Nobuhiro Suzuki、Koji Ikedo、Takuo Kosaka、Masako Sasaki、Shigetoshi Tsubotani、Akiyoshi Tani、Miyuki Funami、Yoshio Yamamoto、Michiko Tawada、Kathleen Aertgeerts、Jason Yano、Satoru Oi

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.06.032

  日期：2011.8

  Dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibition is a validated therapeutic option for type 2 diabetes, exhibiting multiple antidiabetic effects with little or no risk of hypoglycemia. In our studies involving non-covalent DPP-4 inhibitors, a novel series of quinoline-based inhibitors were designed based on the co-crystal structure of isoquinolone 2 in complex with DPP-4 to target the side chain of Lys554

  二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制是2型糖尿病的有效治疗选择，具有多种抗糖尿病作用，低血糖风险很小或没有。在涉及非共价DPP-4抑制剂的研究中，基于异喹诺酮2与DPP-4的共晶体结构设计了一系列基于喹啉的抑制剂，以靶向Lys554的侧链。设计化合物的合成和评估表明，1- [3-（氨基甲基）-4-（4-甲基苯基）-2-（2-甲基丙基）喹啉-6-基]哌嗪-2,5-二酮（1）强效，选择性和口服活性DPP-4抑制剂（IC 50  = 1.3 nM）在犬中具有持久的离体活性，在大鼠中具有出色的降血糖作用。化合物1的对接研究 揭示了与Lys554的侧链的氢键相互作用，表明该残基作为用于增强DPP-4抑制作用的潜在靶位点。