替宁酸 | 40180-04-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 羧酸的卤化、磺化、硝化或亚硝化衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 替宁酸
• 中文别名: 噻吩利尿酸；2-(2,3-二氯-4-(噻吩-2-羰基)苯氧基)乙酸；2,3-二氯-4-(2-噻吩甲酰基)苯氧基乙酸
• 英文名称: tienilic acid
• 英文别名: 2,3-dichloro-4-(thien-2-ylcarbonyl)-phenoxyacetic acid；acide tienilique；thienilic acid；tienlli acid；ticrynafen；2-[2,3-dichloro-4-(thiophene-2-carbonyl)phenoxy]acetic acid
• CAS: 40180-04-9
• 化学式: C₁₃H₈Cl₂O₄S
• 分子量: 331.176
• InChiKey: AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  148-149oC
• 沸点：
  534.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.532
• 溶解度：
  DMSO：可溶，5mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Ticrynafen 已知的人类代谢物包括 Tienilic 酸-s-氧化物和噻吩-4,5-环氧化物。

Ticrynafen has known human metabolites that include Tienilic acid-s-oxide and Thiophene-4,5-epoxide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：ticrynafen

Compound:ticrynafen

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已撤回

Label Section:Withdrawn

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

替宁酸可用作医药合成中间体，在实验室研发和化工医药合成过程中都有应用。有研究通过将2,3-二氯-4-羟基苯基-2-噻吩基甲酮与氯乙酸乙酯在乙醇钠/乙醇中反应，制备了噻虫胺的酯形式，随后需要进行水解步骤以获得替宁酸。

制备过程如下：

向反应烧瓶中加入1092克（4.0摩尔）2,3-二氯-4-羟基苯基-2-噻吩基甲酮、160克（4.0摩尔）氢氧化钠粉末、碘化钠颗粒和1400毫升水。将混合物加热至90-95℃，同时加入1400克（12.0摩尔）氯乙酸钠溶解在2800毫升水中。3小时内逐步滴加水，并用10N氢氧化钠溶液维持pH值在9.0-10.0之间。完成后，继续加热并保持该pH值3小时。冷却后，分离产物，并使用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥后的钠盐收率高达98.7%。

将湿的或干的盐悬浮于7.5升溶剂中，在70℃-75℃下加入水。1小时内滴加硫酸（浓度为1kg+800毫升水），再搅拌混合物1小时。冷却后，分离粗酸，用水洗涤并干燥，得到1288克替宁酸，收率为97.3%。通过二氯乙烷重结晶粗酸，最终获得1205.5克替宁酸（91%）。此外，在该方法中，钾盐可以被其他替代物如溴乙酸盐或其他低级烷基酯取代。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	3-[2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-propanediol	——	C14H12Cl2O4S	347.219
  (2,3-二氯-4-氧基苯基)-2-噻吩甲酮	(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-2'-thienylmethanone	40180-03-8	C11H6Cl2O2S	273.139

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2,3-Dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetyl chloride	——	C13H7Cl3O3S	349.622
  ——	3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl 2-(2,3-dichloro-4-(thiophene-2-carbonyl)phenoxy)acetate	——	C18H18Cl2O7S	449.309
  [2,3-二氯-4-[(2-噻吩基)羟基甲基]苯氧基]乙酸	[2,3-dichloro-4-(hydroxy-thiophen-2-yl-methyl)-phenoxy]-acetic acid	55901-78-5	C13H10Cl2O4S	333.192

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替宁酸 在 sodium hydroxide 、 sodium borohydrid 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 [2,3-二氯-4-[(2-噻吩基)羟基甲基]苯氧基]乙酸
  参考文献：
  名称：

  Uricosuric compositions and method of producing uricosuria and

  摘要：

  含有2,3-二氯-4-(α-羟基-2-噻基)苯氧基乙酸、其碱金属盐或药物可接受的碱加成盐的尿酸盐排泄增加组合物，以及通过施用所述化合物产生尿酸盐排泄增加和低尿酸血症的方法。作为活性成分，可以使用消旋混合物或分离出的D-或L-光学异构体。

  公开号：

  US03989838A1
• 作为产物：
  描述：

  3-[2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-propanediol 生成 替宁酸
  参考文献：
  名称：

  Use of cyclic esters to prepare 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic

  摘要：

  使用一种新的过程和中间体制备2,3-二氯-4-(2-硫代苯甲酰)苯氧乙酸（噻克利那芬，一种利尿剂），其中关键反应是利用硫代酰卤化物对酯化的3-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-丙二醇进行弗里德尔-克拉夫茨酰化。

  公开号：

  US04166061A1

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR USE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Brown S. David

  公开号：US20120252802A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Provided herein are (alpha-substituted aralkylamino or heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, e.g., a compound of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for treating proliferative diseases.

  本文提供了（α-取代的芳基氨基或杂环芳基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑类化合物，例如，式I的化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为治疗增殖性疾病的药剂或药物的用途。
• [EN] DUAL-ACTING ANTIHYPERTENSIVE AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTIHYPERTENSIFS À DOUBLE ACTION
  申请人：THERAVANCE INC

  公开号：WO2009035543A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  The invention relates to compounds having the formula: (I) wherein: Ar, r, R3, Z, X, and R5-7 are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have AT1 receptor antagonist activity and neprilysin inhibition activity. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds; and process and intermediates for preparing such compounds.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：(I) 其中：Ar、r、R3、Z、X和R5-7按说明书定义，或其药用可接受盐。这些化合物具有AT1受体拮抗活性和中性内肽酶抑制活性。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。
• NEPRILYSIN INHIBITORS
  申请人：Hughes Adam D.

  公开号：US20130330366A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  In one aspect, the invention relates to compounds having the formula XII: where R a , R b , R 2 , R 7 , and X are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds described herein are prodrugs of compounds having neprilysin inhibition activity. In another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds; methods of using these compounds; and processes and intermediates for preparing these compounds.

  在一方面，本发明涉及具有公式XII的化合物： 其中R a ，R b ，R 2 ，R 7 和X如说明书中所定义，或其药用可接受的盐。所述的化合物是具有中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。