11-alpha-羟基坎利酮 | 192569-17-8

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 11-alpha-羟基坎利酮
• 中文别名: 11ALPHA-羟基刊利酮；11Α-羟基-坎利酮；11α-羟基坎利酮；11Α-羟基刊利酮；11-Alpha-羟基坎利酮；11-α-羟基坎利酮
• 英文名称: 11α-hydroxycanrenone
• 英文别名: 11alpha-Hydroxycanrenone；(8S,9S,10R,11R,13S,14S,17R)-11-hydroxy-10,13-dimethylspiro[2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17,5'-oxolane]-2',3-dione
• CAS: 192569-17-8
• 化学式: C₂₂H₂₈O₄
• 分子量: 356.462
• InChiKey: RJTDWMKVQUPGSY-NYTLBARGSA-N

物化性质

• 熔点：
  232-234°C
• 沸点：
  584.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

概述

11α-羟基坎利酮是由坎利酮通过微生物转化在11位上进行羟基化得到的产物。由于其巨大的市场潜力，早在1971年，B. Lunt等就尝试用坎利酮生产11α-羟基坎利酮。1980年，Deshayes在坎利酮投料为1.5g/L时，转化率达到了95%，但其高耗料量使其不适合大规模生产。1996年，Ng等采用间歇补料方法虽增加了投料量，但转化时间延长且转化率不高，导致成本显著增加。

11α-羟基坎利酮是坎利酮羟基化反应后形成的甾体类衍生物，也是合成依普利酮的重要药物中间体。依普利酮作为一种治疗高血压和其他心血管疾病的新型药物，具有广阔的市场前景。微生物转化坎利酮合成11α-羟基坎利酮的方法因其专一性强、反应条件温和、催化效率高、副产物少、成本低且污染小等优点而备受青睐。

然而，由于11α-羟基坎利酮在水中的溶解度极低，由微生物发酵合成的该物质主要吸附在菌丝体表面，难以通过简单的过滤、离心或萃取进行分离。此外，发酵液中还存在未转化的坎利酮，其物理和化学性质与11α-羟基坎利酮相似，因此对提取物的纯化也是一个重要步骤。

目前，尽管微生物转化技术在某些方面表现优异，但仍存在生产周期长、成本高、转化率低等问题，这极大地限制了该产品的应用和推广。因此，寻求一种廉价且高效的11α-羟基坎利酮生产方法显得尤为必要。

应用

从11α-羟基化坎利酮可以得到一系列有用的坎利酮衍生物。美国G. D. Searle公司通过微生物转化法成功地制备了11α-羟基化坎利酮，并在此基础上进行了六步或七步化学合成，最终得到了选择性甾体类醛固酮受体拮抗剂依普利酮（Eplerenone，商品名Inspra）。2002年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该药物的上市申请。2003年由Pharmacia公司在美国正式上市。

临床研究表明，在治疗高血压及其他心血管疾病方面，Eplerenone相比坎利酮和螺内酯（Spironolactone），副作用显著减少，心力衰竭患者的死亡率也明显降低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  11-alpha-羟基坎利酮 在 dipotassium hydrogenphosphate 、 甲酸 、 2,2,2-三氯乙酰胺 、 双氧水 、 potassium formate 、 乙酸酐 、 十八烷基二甲基苄基氯化铵 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 sodium nitrite 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 99.5h， 生成 依普利酮
  参考文献：
  名称：

  一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法 及其在制备依普利酮中的用途

  摘要：

  本发明涉及一种坎利酮衍生物类甾体化合物，其制备方法和其在医药领域中的用途，具体而言，涉及7α-硝基甲基-11α，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯(式2所示的化合物)、其制备方法以及其在制备依普利酮中的用途。本发明的关键步骤在于以硝基甲烷作为亲核试剂，立体选择性在C-7位引入α-硝基甲基，从而进一步构建依普利酮C-7α位构型的羧酸甲酯结构，具有步骤简短，条件温和，成本低廉的特点。

  公开号：

  CN103087139B
• 作为产物：
  描述：

  坎利酮 在 malt extract 、 葡萄糖 、 L-Cephalexin 、 (4R,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide,hydrochloride 、 peptone 、 yeast extract 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 11-alpha-羟基坎利酮
  参考文献：
  名称：

  Processes for preparation of 3-keto-7alpha-alkoxycarbonyl-delta-4,5- steroids and intermediates useful therein

  摘要：

  提供了多种新颖的反应方案、新颖的工艺步骤和新颖的中间体，用于合成环氧甲基雷诺酮和其他式I化合物，其中：-A-A-代表基团-CHR4-CHR5-或-CR4=CR5-，R3、R4和R5分别选自氢、卤素、羟基、低碳基、低烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、酚氧基；R1代表α-定向的低烷氧羰基或羟基烷基基团；-B-B-代表基团-CHR6-CHR7-或α-或β-定向的基团：其中R6和R7分别选自氢、卤素、低烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳基；R8和R9分别选自氢、羟基、卤素、低烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳基，或R8和R9共同构成一个碳环或杂环结构，或R8或R9与R6或R7共同构成一个与五环D融合的碳环或杂环结构。

  公开号：

  EP1223174A3

文献信息

• Process to prepare eplerenone
  申请人：——

  公开号：US20030232981A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  The present invention involves intermediates, including a 7&agr;-substituted steroid (II), 1 and processes which are used to prepare eplerenone, a useful pharmaceutical agent.

  本发明涉及中间体，包括一种7α-取代类固醇（II），以及用于制备依普利酮（eplerenone）这种有用的药物的工艺。
• Structural characterization of 1β,11α-dihydroxycanrenone biotrans-formed from canrenone by Aspergillus ochraceus SIT34205
  作者：Shao Feng Rong、Xiao Li Zhang、Bao Mei Ding、Yi Fei Wang、Xian Hua Pan、Jian Zhang、Yi Shen

  DOI：10.1016/j.cclet.2012.01.003

  日期：2012.3

  Aspergillus ochraceus SIT34205. Compound 3 was separated and purified using silica gel column chromatography, and its structure was characterized via MS and NMR methods. These results indicated that 3 was 1β,11α-dihydroxycanrenone and the product of further hydroxylation of 2. Thus, investigating the structure and synthesis of 3 may be a promising method to improve the efficiency and purity of 2.

  och草曲霉SIT34205将烯酮（1）生物转化为11α-羟基can烯酮（2）和主要副产物（3）。使用硅胶柱色谱法分离和纯化化合物3，并通过MS和NMR方法表征其结构。这些结果表明3是1β，11α-二羟基烯丙二酮和2的进一步羟基化的产物。因此，研究3的结构和合成可能是提高2的效率和纯度的有前途的方法。
• 11α-羟基坎利酮的制备方法
  申请人：湖南新合新生物医药有限公司

  公开号：CN118255829A

  公开（公告）日：2024-06-28

  本申请涉及一种11α‑羟基坎利酮的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合进行醚化反应，制备式II化合物；第一有机溶剂包括醇类有机溶剂和非醇类有机溶剂；将式II化合物、亚甲基化试剂、第一碱盐和第二有机溶剂混合进行环氧化反应，制备式III化合物；亚甲基化试剂与式II化合物的质量比为(0.45~0.6):1，环氧化反应的温度为0℃~35℃；将式III化合物、氧化剂、第三有机溶剂和水混合进行脱氢反应，制备式IV化合物；将式IV化合物、丙二酸酯类化合物、第二碱盐和第四有机溶剂混合进行内酯化反应，制备式V化合物；将式V化合物进行脱羧反应，制备11α‑羟基坎利酮，脱羧反应的温度为80℃~120℃。该制备方法制备羟基坎利酮的收率较高。
• 一种Δ9(11)-坎利酮的制备方法
  申请人：浙江亚瑟医药有限公司

  公开号：CN115433252A

  公开（公告）日：2022-12-06

  本发明通过三氟甲磺酸酐做脱水剂，与11‑α羟基坎利酮反应，通过11‑α羟基坎利酮与三氟甲磺酸酐在含有吡啶的二氯甲烷溶剂中，发生羟基消除反应，一步合成Δ9(11)坎利酮。本发明反应条件温和，后处理简单，对设备要求不高。与现有技术相比，本发明直接一步完成，反应条件更温和，试剂廉价易得，具有工业化成本低等优点。
• A diastereoselective synthesis of 7α-nitromethyl steroid derivative and its use for an efficient synthesis of eplerenone
  作者：Bin Zhang、Hongli Chen、Huanyu Tang、Huijin Feng、Yuanchao Li

  DOI：10.1016/j.steroids.2012.04.017

  日期：2012.9

  A novel and efficient method of stereoselectively introducing alpha-nitromethyl group to C-7 position of 11 alpha-hydroxyl canrenone 4 was described. In addition, this method was successfully applied in a total synthesis of Eplerenone 8. The route was characteristic of simple operation, moderate reaction conditions with 5 steps and 55% total yield, at the same time, without any expensive or toxic reagent in use. (C) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.