依普利酮 | 107724-20-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 依普利酮
• 中文别名: 伊普利酮；9,11α-乙氧基-17-羟基-3-氧-17α-孕-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-内甲酯
• 英文名称: eplerenone
• 英文别名: Inspra；methyl (1R,2S,9R,10R,11S,14R,15S,17R)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate
• CAS: 107724-20-9
• 化学式: C₂₄H₃₀O₆
• 分子量: 414.499
• InChiKey: JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N

物化性质

• 熔点：
  241-243°C
• 比旋光度：
  D +5° (c = 0.437 in chloroform)
• 沸点：
  597.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，2mg/mL，澄清（加热）
• 最大波长(λmax)：
  240nm(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off-white crystalline powder
• 气味：
  Odorless
• 蒸汽压力：
  1.5X10-10 mm Hg at 25 °C (est)
• 碰撞截面：
  197.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  82.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Eplerenone 主要通过 CYP3A4 代谢，然而，在人类血浆中没有发现活性代谢物。

Eplerenone is metabolized primarily by CYP3A4, however, no active metabolites have been identified in human plasma.

来源:DrugBank

代谢

Eplerenone 的代谢主要是通过 CYP3A4 介导的。在人类血浆中未发现活性代谢物。

Eplerenone metabolism is primarily mediated via CYP3A4. No active metabolites have been identified in human plasma.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

依普罗沙坦已知的人类代谢物包括6beta-羟基依普罗沙坦和21-羟基依普罗沙坦。

Eplerenone has known human metabolites that include 6beta-hydroxyeplerenone and 21-hydroxyeplerenone.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

依普利酮治疗与血清转氨酶升高率低有关，这些升高通常是轻微和短暂的。在接受依普利酮治疗的患者中，ALT升高超过3倍ULN的发生率为0.7%，超过5倍的发生率为0.2%，而在接受安慰剂治疗的患者中，这一比例分别为0.3%和0.3%。迄今为止，尚未有报告显示依普利酮引起的特异质、临床明显的肝损伤。由于其结构与螺内酯相似，这表明它可能也会罕见地与螺内酯相关的急性肝损伤有相同的易感性。

Eplerenone therapy has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations which are typically mild and transient. ALT elevations of greater than 3 times the ULN occurred in 0.7% and greater than 5 times in 0.2% of eplerenone treated compared to 0.3% and 0.3% of placebo treated subjects. Idiosyncratic, clinically apparent liver injury from eplerenone has yet to be reported. The similarity in structure to spironolactone suggests that it may share susceptibility to the acute liver injury reported rarely with that agent.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

依普利酮

Compound:eplerenone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

依普利酮的绝对生物利用度尚不清楚。

The absolute bioavailability of eplerenone is unknown.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

43到90升

43 to 90 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

明显的血浆清除率=10升/小时

Apparent plasma cl=10 L/hr

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

表观血浆清除率：大约10升/小时。在尿液和粪便中回收的未改变药物少于5%。肾清除：67%。粪便清除：32%。

Apparent plasma clearance: approximately 10 L/hr. Less than 5% is recovered as unchanged drug in the urine and feces. Renal: 67%. Fecal: 32%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

eplerenone的平均峰值血浆浓度在大约口服给药后1.5小时达到。eplerenone的绝对生物利用度是未知的。对于25至100毫克的剂量，峰血浆水平（Cmax）和曲线下面积（AUC）与剂量成正比，而在100毫克以上的剂量则低于正比。eplerenone的血浆蛋白结合率约为50%，主要与α1-酸性糖蛋白结合。稳态表观分布容积范围为43至90升。eplerenone不优先与红细胞结合。

Mean peak plasma concentrations of eplerenone are reached approximately 1.5 hours following oral administration. The absolute bioavailability of eplerenone is unknown. Both peak plasma levels (Cmax) and area under the curve (AUC) are dose proportional for doses of 25 to 100 mg and less than proportional at doses above 100 mg. The plasma protein binding of eplerenone is about 50% and it is primarily bound to alpha 1-acid glycoproteins. The apparent volume of distribution at steady state ranged from 43 to 90 L. Eplerenone does not preferentially bind to red blood cells.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090

制备方法与用途

依普利酮简介

依普利酮是一种新型的选择性醛固酮受体拮抗剂，于2002年经国家食品药品监督管理局批准应用于临床。其纯品为白色或类白色的晶体，拮抗醛固酮的作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应较少。依普利酮不仅用于治疗高血压、心力衰竭及心肌梗死，并且因其对多种降压药物无效的重度高血压患者有效而备受青睐。它能够显著降低收缩压，与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂联用还能提高严重心力衰竭及心肌梗死患者的生存质量并减少死亡率。

药理作用

依普利酮选择性地作用于醛固酮受体，并对盐皮质激素受体具有高度的选择性，而对雄激素和孕酮受体的作用较小。其与螺内酯相比，对盐皮质激素的亲和力是15~20倍，但对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍左右，因此较少出现性激素相关的不良反应。它通过减少高血压，尤其是肥胖导致的相关高血压，显著降低蛋白尿，并且在合并糖尿病的情况下更显优势。

相互作用

依普利酮不抑制CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP2D6等代谢酶，因此不影响其他药物的代谢过程。它对二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮等多种药物无影响。

副作用

依普利酮最常见的副作用包括咳嗽、腹泻、腹痛、心绞痛、蛋白尿、头痛、眩晕和疲乏等，其他较为罕见的副作用则包括男性乳房发育、不规则阴道出血。此外，它还可能导致血钾、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、肌酐及尿酸水平上升，并引起血钠水平下降。

制备

1. 在溶剂中于副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂以及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品。
2. 通过重结晶得到依普利酮精品。

醛固酮

醛固酮在多种病理生理过程中起着重要作用，它不仅引起中枢性高血压、加速内皮损伤及诱发室性心律失常，还促进钠潴留、钾和镁丢失，以及心肌纤维化、坏死及炎症。尽管ACEI或ARB类药物可以抑制肾上腺素分泌醛固酮，但在经过一定时间的治疗后，其释放量可能会恢复甚至超过基线水平。

用途

依普利酮不仅用作强心药，还作为一种抗高血压药。它对醛固酮受体的选择性强、降压效果好且作用持久，并能逆转或减轻由醛固酮引起的不良心血管效应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依普利酮 在 sodium hydroxide 、 硫酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 66.67h， 以67%的产率得到依普利酮-7-羧酸杂质
  参考文献：
  名称：

  Processes for preparation of 3-keto-7alpha-alkoxycarbonyl-delta-4,5- steroids and intermediates useful therein

  摘要：

  提供了多种新颖的反应方案、新颖的工艺步骤和新颖的中间体，用于合成环氧甲基雷诺酮和其他式I化合物，其中：-A-A-代表基团-CHR4-CHR5-或-CR4=CR5-，R3、R4和R5分别选自氢、卤素、羟基、低碳基、低烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、酚氧基；R1代表α-定向的低烷氧羰基或羟基烷基基团；-B-B-代表基团-CHR6-CHR7-或α-或β-定向的基团：其中R6和R7分别选自氢、卤素、低烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳基；R8和R9分别选自氢、羟基、卤素、低烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳基，或R8和R9共同构成一个碳环或杂环结构，或R8或R9与R6或R7共同构成一个与五环D融合的碳环或杂环结构。

  公开号：

  EP1223174A3
• 作为产物：
  描述：

  依普利酮中间体A2-2 在 dipotassium hydrogenphosphate 、 双氧水 作用下， 以82%的产率得到依普利酮
  参考文献：
  名称：

  依普利酮的化学生物合成

  摘要：

  本文将描述一种合成依普利酮的方法，该方法已上市用于治疗高血压。合成从野生山药中的 DHEA 开始，并使用微生物和化学转化的组合来构建依普利酮。

  DOI：

  10.1055/s-2008-1032064

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] IMIDAZOLIUM REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY<br/>[FR] RÉACTIF D'IMIDAZOLIUM POUR SPECTROMÉTRIE DE MASSE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021234004A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to compounds which are suitable to be used in mass spectrometry as well as methods of mass spectrometric determination of analyte molecules using said compounds.

  本发明涉及适用于质谱的化合物，以及利用该化合物进行分析物分子的质谱测定方法。
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] PYRIDYL UREAS AS MINERALOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] URÉES DE PYRIDYL COMME ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR MINÉRALOCORTICOÏDE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2012064631A1

  公开（公告）日：2012-05-18

  Mineralocorticoid receptor antagonists, of which formula (1) is exemplary.

  矿物皮质激素受体拮抗剂，其中公式（1）是示例。