氨基磺酸 [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯 | 905579-51-3

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 磺酸类氨基化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 氨基磺酸 [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯
• 中文别名: 氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯；氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯；氨基磺酸 [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯
• 英文名称: MLN4924
• 英文别名: pevonedistat；((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate；((1S,2S,4R)-4-(4-(((S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxycyclopentyl)-methyl sulfamate；N-[(1S)-1-indanyl]-7-[(1R)-3α-hydroxy-4α-(sulfamoyloxymethyl)cyclopentyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine；[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate
• CAS: 905579-51-3
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₄S
• mdl: MFCD17215201
• 分子量: 443.527
• InChiKey: MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N

物化性质

• 熔点：
  161-163°C
• 沸点：
  721.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.62
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

生物活性

Pevonedistat (MLN4924) 是 Nedd8 激活酶（NAE）的小分子抑制剂，其 IC50 值为 4 nM。

靶点

Target	Value
NAE (Cell-free assay)	4 nM

体外研究

MLN4924 在结构上与 59-磷酸腺苷（AMP）相似，是 NAE 反应的紧密结合产物。3 μM 的 MLN4924 在 HCT-116 细胞裂解液中选择性抑制 NAE，并且在 HCT-116 细胞中仅抑制 9% 的整体蛋白质周转。此外，MLN4924 还降低了 Ubc12-NEDD8 硫酯和 NEDD8-Cullin 结合物的水平，在剂量依赖性下 IC50 < 0.1 μM，导致 CRL 底物如 CDT1、p27 和 NRF2 的含量增加。3 μM 的 MLN4924 处理 HCT-116 细胞后，在早期8小时导致细胞周期在 S 期累积；而在24 小时内，具有4N DNA 含量的细胞比例显著提高。MLN4924 (3 μM) 对 ABC DLBCL 细胞的影响表现为 pIkappaBalpha 的快速积累、核 p65 含量降低、NF-kappaB 转录活性下降以及 G1 期停滞，最终导致细胞凋亡，这与有效抑制 NF-kappaB 通路一致。此外，MLN4924 (1 μM) 通过稳定 DNA 复制因子 Cdt 1 来触发 DNA 复制并抑制细胞增殖，Cdt 1 是 cullins 1 和 4 的底物。在处理后，持续 4-5 小时足够诱导 DNA 复制，并激活细胞凋亡和衰老途径。MLN4924 处理导致的衰老特征包括放大和扁平化的细胞形态以及 β-Gal 染色阳性的出现，证明与 DNA 损伤反应相关。这种由 DNA 修复蛋白 CDT1 和 ORC1 积累引发的 DNA 损伤与 CRL/SCF E3s 失活有关。MLN4924 诱导的衰老是不可逆的，伴随着 p21 的持续积累和 DNA 损伤反应的持续激活。

体内研究

60 mg/kg 的 MLN4924 在携带 HCT-116 肿瘤的小鼠中处理30分钟后降低 NEDD8-cullin 水平，并且这种作用在剂量和时间上具有依赖性。处理1-2小时后，MLN4924 会提高 NRF2 和 CDT1 的稳定水平，同样表现出剂量和时间的依赖性。60 mg/kg 剂量下 MLN4924 处理小鼠会导致 DNA 损伤并升高磷酸化 CHK1 的水平。

按照 BID 方案（30 mg/kg 和 60 mg/kg）处理携带 HCT-116 肿瘤的小鼠，每天两次给药，能够抑制肿瘤生长，T/C 值分别为 0.36 和 0.15。MLN4924 (60 mg/kg) 处理携带人类移植瘤 ABC-和 GCB-DLBCL 的小鼠，能够完全抑制 NAE 通路生物标志物并抑制肿瘤生长；在携带 ABC-DLBCL 肿瘤的小鼠中，MLN4924 (60 mg/kg) 可以抑制 NF-kappaB 通路，并伴随肿瘤衰退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氨基磺酸 [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] HYDROCHLORIDE SALT OF ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO [2,3-D]PYRIMIDIN-7-YL}-2-HYDROXYCYCLOPENTYL)METHYL SULFAMATE
  [FR] SEL DE CHLORHYDRATE DE ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDÈN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN-7-YLE}-2-HYDROXYCYCLOPENTYLE) MÉTHYLSULFAMATE

  摘要：

  本发明公开了一种化合物(I)；其晶体形式和溶剂化物；含有化合物(I)或其晶体形式或溶剂化物的药物组合物，以及药学上有效量的化合物(I)或其晶体形式或溶剂化物和药学上可接受的载体或稀释剂；以及使用化合物(I)或其晶体形式或溶剂化物治疗患有或有可能通过抑制El激活酶（特别是NAE）改善病理状况的患者，包括癌症。

  公开号：

  WO2010132110A1
• 作为产物：
  描述：

  (1S,4R)-4-甲基环戊-2-烯甲酸甲酯盐酸盐 在 叔丁基过氧化氢 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 L-(+)-酒石酸二乙酯 、 palladium on activated charcoal 、 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan-1-ium chloride 、 氢气 、 二异丁基氢化铝 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 、 乙腈 、 仲丁醇 为溶剂， 5.0~130.0 ℃ 、600.01 kPa 条件下， 生成 氨基磺酸 [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯
  参考文献：
  名称：

  Process Development and GMP Production of a Potent NAE Inhibitor Pevonedistat

  摘要：

  A practical synthesis of a novel NEDD8-activating enzyme (NAE) inhibitor pevonedistat (MLN4924) is described. Key steps include an enantioselective synthesis of an amino-diol cyclopentane intermediate containing three chiral centers and a novel, regioselective sulfamoylation using N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(triethylenediammonium)sulfonyl]azanide. The linear process, involving six solid isolations, has been carried out in multiple cGMP productions on 15-30 kg scale to produce pevonedistat in 98% (a/a) chemical purity and 25% overall yield.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00209

文献信息

• Catalytic Sulfamoylation of Alcohols with Activated Aryl Sulfamates
  作者：Peter B. Rapp、Koichi Murai、Naoko Ichiishi、David K. Leahy、Scott J. Miller

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b04119

  日期：2020.1.3

  alcohol sulfamoylation that deploys electron-deficient aryl sulfamates as activated group transfer reagents. The reaction utilizes the simple organic base N-methylimidazole, proceeds under mild conditions, and provides intrinsic selectivity for 1° over 2° alcohols (up to >40:1 for certain nucleosides). The requisite aryl sulfamate donors are stable crystalline solids that can be readily prepared on

  我们报告了一种新的乙醇氨磺酰化催化方法，该方法将缺乏电子的芳基氨基磺酸盐用作活化基团转移试剂。该反应利用简单的有机碱N-甲基咪唑，在温和的条件下进行，并提供1°超过2°的醇的固有选择性（某些核苷最高> 40：1）。必需的氨基磺酸芳基酯供体是稳定的结晶固体，可以容易地大规模制备。机理上的考虑支持了HNSO2“氮杂亚砜”在转移反应中的中介作用。
• Preparation of Sulfamates and Sulfamides Using a Selective Sulfamoylation Agent
  作者：Hai-Ming Wang、Chao-Dong Xiong、Xiao-Qu Chen、Chun Hu、Dong-Yu Wang

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c00504

  日期：2021.4.2

  Sulfamates and sulfamides are prevalent in biological molecules, but their universal synthetic methods are limited. We herein report a sulfamoylation agent with high solubility and shelf stability. Various sulfamates and sulfamides can be synthesized directly from alcohols or amines by employing this agent with high selectivity and high yields. This protocol was also successfully used for late-stage

  氨基磺酸盐和磺酰胺在生物分子中普遍存在，但它们的通用合成方法受到限制。我们在本文中报道了具有高溶解度和贮存稳定性的氨磺酰化剂。通过以高选择性和高收率使用该试剂，可以直接从醇或胺合成各种氨基磺酸盐和磺酰胺。该方案也已成功用于含有羟基或氨基基团的药物的后期氨磺酰化反应。
• [EN] DEGRADERS THAT TARGET PROTEINS VIA KEAP1<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION CIBLANT DES PROTÉINES PAR L'INTERMÉDIAIRE DE KEAP1
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2020018788A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Disclosed are bifunctional compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of making and using them to treat diseases and disorders characterized by aberrant protein activity wherein the protein is targeted for degradation by KEAP1 and the Cul3-based E3-ubiquitin ligase complex.

  揭示了双功能化合物，包含它们的药物组合物，以及制备和使用它们来治疗由异常蛋白活性特征的疾病和紊乱的方法，其中蛋白被KEAP1和基于Cul3的E3泛素连接酶复合物靶向降解。
• [EN] COCRYSTAL FORMS OF ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-7-YL}-2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYL SULFAMATE, FORMULATIONS AND USES THEREOF<br/>[FR] FORMES CO-CRISTALLINES DE ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDÉN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-7-YL}-2-HYDROXYCYCLOPENTYL)MÉTHYLSULFAMATE, LEURS FORMULATIONS ET UTILISATIONS
  申请人：MILLENNIUM PHARM INC

  公开号：WO2019060536A1

  公开（公告）日：2019-03-28

  The present invention is directed to cocrystal forms of ((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate of formula (I). The invention is also directed to methods of making cocrystal forms of ((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate of formula (I). The invention is also directed to the pharmaceutical use of a cocrystal form as an E1 activating enzyme inhibitor, as well as a pharmaceutical composition comprising a cocrystal form. The invention is further directed to a method of treatment comprising administering a cocrystal form of ((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate of formula (I).

  本发明涉及公式(I)的((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基磺酸盐的共晶形式。该发明还涉及制备((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基磺酸盐的共晶形式的方法。该发明还涉及将共晶形式作为E1激活酶抑制剂的药用，以及包含共晶形式的药物组合物。该发明还涉及一种治疗方法，包括给予公式(I)的((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基磺酸盐的共晶形式。
• Inhibitors of E1 activating enzymes
  申请人：Langston P. Steven

  公开号：US20070191293A1

  公开（公告）日：2007-08-16

  This invention relates to compounds that inhibit E 1 activating enzymes, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of using the compounds. The compounds are useful for treating disorders, particularly cell proliferation disorders, including cancers, inflammatory and neurodegenerative disorders; and inflammation associated with infection and cachexia.

  该发明涉及抑制E1激活酶的化合物，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗疾病，特别是细胞增殖性疾病，包括癌症、炎症和神经退行性疾病；以及与感染和消瘦相关的炎症。