丙戊酸 | 99-66-1

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗癫痫及抗惊厥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 丙戊酸
• 中文别名: α-丙基戊酸；二丙基乙酸；A-丙基戊酸；2-正丙基正戊酸；2-丙基戊酸；2,2-二-正丙基乙酸；2,2-二正丙基乙酸
• 英文名称: valproic acid
• 英文别名: VPA；2-propylpentanoic acid；2-propylvaleric acid；valproate
• CAS: 99-66-1
• 化学式: C₈H₁₆O₂
• 分子量: 144.214
• InChiKey: NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  -21.25°C (estimate)
• 沸点：
  220 °C (lit.)
• 密度：
  0.9 g/mL at 25 °C (lit.)
• 闪点：
  232 °F
• 溶解度：
  H2O：微溶
• LogP：
  1.59 at 22.1℃ and pH5
• 物理描述：
  Valproic acid is a clear colorless liquid. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Colorless liquid
• 气味：
  Characteristic odor
• 蒸汽压力：
  8.47X10-2 mm Hg at 25 °C (est)
• 水溶性：
  -1.86
• 分解：
  When heated to decomposition it emits acrid smoke and irritating fumes.
• 折光率：
  Index of refraction = 1.425 at 24.5 °C/D
• 解离常数：
  pKa = 4.6
• 保留指数：
  1098.8;1084;1084
• 稳定性/保质期：
  避免与强氧化剂和强碱接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

大多数药物被代谢成葡萄糖醛酸苷结合物（占原药或代谢物的30-50%）。另一大部分通过线粒体β-氧化（40%）进行代谢。剩余的代谢（15-20%）通过在ω、ω1和ω2位置的氧化、羟基化和脱氢反应进行，从而形成羟基、酮、羧基、一个内酯代谢物、双键以及它们的组合。

Most drug is metabolized to glucuronide conjugates (30-50%) of the parent drug or of metabolites. Another large portion is metabolized through mitochondrial β-oxidation (40%). The remainder of metabolism (15-20%) occurs through oxidation, hydroxylation, and dehydrogenation at the ω, ω₁, and ω₂ positions resulting in the formation of hydroxyls, ketones, carboxyls, a lactone metabolite, double bonds, and combinations.

来源:DrugBank

代谢

本研究旨在调查肝毒性、丙戊酸（VPA）葡萄糖苷酸结合物水平以及VPA的有毒代谢物（4-烯VPA和2,4-二烯VPA）之间的关系。/研究/还检查了是否可以通过VPA及其有毒代谢物的尿液排泄水平预测肝毒性。在大鼠中口服给予VPA，剂量从20 mg/kg到500 mg/kg不等。使用气相色谱-质谱法在尿液和肝脏中定量测定游离和总（游离加葡萄糖苷酸结合）VPA、4-烯VPA和2,4-二烯VPA。还测定了天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和α-谷胱甘肽S-转移酶（alpha-GST）的血清水平，以衡量肝毒性的程度。血清alpha-GST水平在20 mg/kg剂量时略有升高，在100 mg/kg和500 mg/kg剂量时显著升高；随着VPA剂量的增加，天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平并未发生变化。肝脏中游离4-烯VPA的浓度和总4-烯VPA的尿液排泄是与血清alpha-GST水平升高唯一相关的指标（分别p < 0.094和p < 0.023）。根据这些结果，/可以得出结论/，VPA的肝毒性与肝脏中4-烯VPA的浓度相关，并且可以通过总4-烯VPA的尿液排泄来预测。

The aim of this study was to investigate the relationship between hepatotoxicity, levels of glucuronide conjugates of valproic acid (VPA), and the toxic metabolites of VPA (4-ene VPA and 2,4-diene VPA). /The study/ also examined whether hepatotoxicity could be predicted by the urinary excretion levels of VPA and its toxic metabolites. VPA was administrated orally in rats in amounts ranging from 20 mg/kg to 500 mg/kg. Free and total (free plus glucuronide conjugated) VPA, 4-ene VPA, and 2,4-diene VPA were quantified in urine and liver using gas chromatography-mass spectrometry. Serum levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and alpha-glutathione S-transferase (alpha-GST) were also determined to measure the level of hepatotoxicity. The serum alpha-GST level increased slightly at the 20 mg/kg dose, and substantially increased at the 100 and 500 mg/kg dose; aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels did not change with the administration of increasing doses of VPA. The liver concentration of free 4-ene VPA and the urinary excretion of total 4-ene VPA were the only measures that correlated with the increase in the serum alpha-GST level (p < 0.094 and p < 0.023 respectively). From these results, /it is concluded/ that hepatotoxicity of VPA correlates with liver concentration of 4-ene VPA and can be predicted by the urinary excretion of total 4-ene VPA.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

背景和目标：丙戊酸钠是一种广泛开处方的广谱抗癫痫药物。它在药代动力学和药效学方面表现出高度的个体间变异性，并且治疗窗狭窄。本研究评估了多态性尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A6（541A>G，552A>C）代谢酶对癫痫患者丙戊酸钠药代动力学的影响，这些患者表现出对治疗的毒性反应。方法：使用聚合酶链反应-限制片段长度多态性（PCR-RFLP）和测序对患者进行基因型分析。使用反相高效液相色谱（HPLC）测量血浆药物浓度，并使用非房室模型分析浓度-时间数据。结果：本研究结果表明，UGT1A6（541A>G）或UGT1A6（552A>C）多态性酶与丙戊酸毒性有显著的基因型及等位基因关联。在表现出毒性的UGT1A6（552A>C）多态性差代谢组中，丙戊酸的消除半衰期（t1/2 = 40.2小时）更长，清除率（CL = 917 mL/小时）更低，与中间代谢组（t1/2 = 35.5小时，CL = 1,022 mL/小时）或广泛代谢组（t1/2 = 25.4小时，CL = 1,404 mL/小时）相比。结论：这些发现表明，UGT1A6（552A>C）遗传多态性在丙戊酸的稳态浓度中起着重要作用，并因此影响用于癫痫患者的丙戊酸的毒性。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Sodium valproate is a widely prescribed broad-spectrum antiepileptic drug. It shows high inter-individual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics and has a narrow therapeutic range. /This study/ evaluated the effects of polymorphic uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)1A6 (541A>G, 552A>C) metabolizing enzyme on the pharmacokinetics of sodium valproate in the patients with epilepsy who showed toxicity to therapy. METHODS: Genotype analysis of the patients was made with polymerase chain-restriction fragment length polymorphism (RFLP) with sequencing. Plasma drug concentrations were measured with reversed phase high-performance liquid chromatography (HPLC) and concentration-time data were analyzed by using a non-compartmental approach. RESULTS: The results of this study suggested a significant genotypic as well as allelic association with valproic acid toxicity for UGT1A6 (541A>G) or UGT1A6 (552A>C) polymorphic enzymes. The elimination half-life (t 1/2 = 40.2 hr) of valproic acid was longer and the clearance rate (CL = 917 mL/hr) was lower in the poor metabolizers group of UGT1A6 (552A>C) polymorphism who showed toxicity than in the intermediate metabolizers group (t 1/2= 35.5 hr, CL = 1,022 mL/hr) or the extensive metabolizers group (t 1/2= 25.4 hr, CL = 1,404 mL/hr). CONCLUSION: /These/ findings suggest that the UGT1A6 (552A>C) genetic polymorphism plays a significant role in the steady state concentration of valproic acid, and it thereby has an impact on the toxicity of the valproic acid used in the patients with epilepsy.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

生物转化/丙戊酸/主要是肝脏进行的。一些代谢产物可能具有药理活性或有毒性。儿童和同时使用酶诱导药物（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮和卡马西平）的患者的代谢速率较快。

Biotransformation /of valproic acid/ is primarily hepatic. Some metabolites may have pharmacologic or toxic activity. Rate of metabolism is faster in children and in patients concurrently using enzyme-inducing medications, such as phenytoin, phenobarbital, primidone, and carbamazepine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

丙戊酸几乎全部通过肝脏代谢。在成人患者单药治疗中，30-50%的给药剂量以葡萄糖醛酸苷的形式出现在尿液中。线粒体-氧化是另一个主要的代谢途径，通常占剂量的40%以上。通常，少于15-20%的剂量通过其他氧化机制消除。不到3%的给药剂量以未改变的形式从尿液中排出。

Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30- 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial -oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15-20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

鉴定和使用：丙戊酸是一种无色至淡黄色的粘稠液体。丙戊酸是一种抗癫痫药物，可单独使用或与其他抗惊厥药物联合使用，用于治疗简单（小发作）和复杂失神发作。丙戊酸可能对幼儿的肌阵挛性失神发作和弛缓性失神发作有效。人类暴露和毒性：口服给药后，药物从胃肠道迅速吸收并在肝脏代谢。有报道称，接受丙戊酸治疗的患者出现了致命的肝衰竭，尤其是长期使用者。在接受正常治疗剂量的患者中也有胰腺炎的报道。报告显示，急性毒性很少见，通常病程良性。最常见的不良反应是食欲不振、恶心和呕吐。中枢神经系统影响包括嗜睡、可能的无动性和退缩、混乱、不安、过度活跃。较少见的是癫痫发作和昏迷。当药物与其他抗癫痫药物联合使用时，镇静作用更为明显。造血系统影响包括血小板减少、异常出血时间、部分凝血活酶时间延长，伴有纤维蛋白原水平降低和凝血酶原时间延长，导致瘀伤、紫癜、血肿和鼻出血。该药物可诱导瘙痒性斑疹和暂时性脱发。甲状腺功能改变也有描述。死亡虽罕见，但如果是由于肝衰竭导致的心肺骤停。丙戊酸在妊娠期间的安全使用尚未确立。尽管有几份报告表明，妊娠期癫痫女性使用丙戊酸与儿童出生缺陷（尤其是神经管缺陷）发生率增加有关，但因果关系尚未确立。药物能穿过胎盘屏障，并已在母乳中发现。丙戊酸的作用机制尚不清楚。药物的作用可能与抑制性神经递质GABA在大脑中的浓度增加有关。动物研究：动物研究表明，丙戊酸抑制GABA转移酶和琥珀酸醛脱氢酶，这些酶对GABA的分解代谢很重要。一项研究的结果表明，药物通过增加钾电导来抑制神经元活动。在动物中，丙戊酸能保护因电刺激和戊四唑诱导的癫痫发作。在为期2年的大鼠和慢性小鼠研究中，高剂量水平下雄性大鼠皮下纤维肉瘤的发生率增加，雄性小鼠良性肺腺瘤的发生率呈剂量相关趋势。这些发现对人类的重要性尚不清楚。在大鼠和小鼠的繁殖研究中观察到了不良的胎儿影响。研究没有显示药物具有致突变潜力。

IDENTIFICATION AND USE: Valproic acid is a colorless to pale yellow viscous liquid. Valproic acid is an antiepileptic drug and is used solely or in combination with other anticonvulsants in the treatment of simple (petit mal) and complex absence seizures. Valproic acid may be effective against myoclonic and atonic seizures in young children. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: After oral administration, the drug is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract and metabolized in the liver. Fatal hepatic failure has been reported in patients on valproic acid therapy, especially those on chronic use. Pancreatitis has also been reported in patients receiving normal therapeutic dosage. Reports showed that acute toxicity is rare, and usually follows a benign course. The most commonly reported adverse effects are anorexia, nausea and vomiting. Central nervous system effects include drowsiness, possibly apathy and withdrawal, confusion, restlessness, hyperactivity. Less frequently, seizures and coma may occur. Sedative effects are more pronounced when drug is used together with other anti-epileptic agents. Hematopoietic system effects include thrombocytopenia, abnormal bleeding time and partial thromboplastin time with decreased fibrinogen levels and prolonged prothrombin time leading to bruising, petechiae, hematoma, and epistaxis. The drug can induce pruritic macular rashes and transient alopecia. Altered thyroid functions was described. Death is rare but if it occurs it results from cardiopulmonary arrest secondary to hepatic failure. Safe use of valproic acid during pregnancy has not been established. Although several reports suggest an association between the use of valproic acid in pregnant epileptic women and an increased incidence of birth defects (particularly neural tube defects) in children born to these women, a causal relationship remains to be established. The drug crosses the placental barrier and has been found in breast milk. The mechanism of action of valproic acid is unknown. Effects of the drug may be related, at least in part, to increased brain concentrations of the inhibitory neurotransmitter GABA. ANIMAL STUDIES: Animal studies have shown that valproic acid inhibits GABA transferase and succinic aldehyde dehydrogenase, enzymes which are important for GABA catabolism. Results of one study indicate the drug inhibits neuronal activity by increasing potassium conductance. In animals, valproic acid protects against seizure induced by electrical stimulation, as well as those induced by pentylenetetrazol. In 2 year rat and chronic mouse studies, an increased incidence of subcutaneous fibrosarcoma occurred in male rats at the higher dosage level and a dose related trend for an increased incidence of benign pulmonary adenomas was observed in male mice. The importance of these findings to humans is not known. Adverse fetal effects have been observed in reproduction studies in rats and mice. Studies have not shown any evidence of mutagenic potential for the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

丙戊酸与GABA转氨酶结合并抑制其活性。这导致大脑中γ-氨基丁酸（GABA）的浓度增加，GABA是一种中枢神经系统中的抑制性神经递质。VPA的急性中毒可能导致严重的CNS抑制，包括昏迷、混乱、嗜睡、眩晕或幻觉。低血压、呼吸抑制和体温过低或过高也是常见的。VPA还具有肝毒性，这可能是由于其对线粒体的毒性。VPA通过损害线粒体功能导致氧化应激和细胞色素c的排出，从而引发凋亡。VPA在孕期是禁忌的，因为其具有致畸性。VPA是一种已知的叶酸拮抗剂，可能在发育中的胎儿中引起神经管缺陷。因此，孕妇补充叶酸可能减轻与VPA使用相关的致畸问题。VPA及其代谢物通过降低α-酮戊二酸的浓度（通过直接抑制α-酮戊二酸脱氢酶）来抑制肉碱的生物合成，可能导致肉碱缺乏。有人推测，补充肉碱可能会增加VPA的β-氧化，从而限制细胞质中的ω-氧化和产生与肝毒性和氨积累有关的毒性代谢物。VPA诱导的肝毒性和高氨血症脑病可能是由先前的肉碱缺乏或VPA本身引起的缺乏所促进的。VPA已被证明可以降低超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和叶酸的水平。它还被证明可以上调H2O2和同型半胱氨酸。H2O2水平升高对二氢叶酸还原酶（DHFR）和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的NADPH还原系统产生负面影响。

Valproic Acid binds to and inhibits GABA transaminase. This leads to increased brain concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA), an inhibitory neurotransmitter in the CNS. Acute poisoning by VPA can lead to severe CNS depression including coma, confusion, somnolence, dizziness or hallucinations. Hypotension, respiratory depression and hypo/hyperthermia are also common. VPA is also hepatotoxic, which is likely due to its mitochondrial toxicity. VPA appears to exert its mitochondrial toxicity by impairing mitochondrial functions leading to oxidative stress and cytochrome c expulsion, which leads to apoptosis (A15078). VPA is contraindicated in pregnancy due to its teratogenicity. VPA is a known folate antagonist, which can cause neural tube defects in developing fetuses. Thus, folic acid supplements in pregnant women may alleviate teratogenic problems associated with VPA use. VPA and its metabolites inhibit the biosynthesis of carnitine by decreasing the concentration of alpha-ketoglutarate (through direct inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase) and may contribute to carnitine deficiency. It is postulated that carnitine supplementation may increase the beta-oxidation of VPA, thereby limiting cytosolic omega-oxidation and the production of toxic metabolites that are involved in liver toxicity and ammonia accumulation. VPA-induced hepatotoxicity and hyperammonemic encephalopathy may be promoted either by a pre-existing carnitine deficiency or by deficiency induced by VPA per se. VPA has been shown to downregulate levels of superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), histone deacetylase (HDAC) and folate. It has also been shown to upregulate H2O2 and homocysteine. Elevated levels of H2O2 negatively affect the NADPH reducing system for dihydrofolate reductase (DHFR) and methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) (A15079).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：丙戊酸

Compound:valproic acid

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉给药和口服给药的丙戊酸预计在稳态下会产生相同的曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)和最小血药浓度(Cmin)。口服缓释片剂的达峰时间(Tmax)为4小时。虽然预期其他剂型在吸收速率上会有差异，但在长期治疗背景下，除了影响给药频率外，这些差异不被认为是临床重要的。吸收差异可能在治疗初期导致达峰时间提前或最大血药浓度升高，并且可能会因进餐而受到不同程度的影响。与食物同服时，缓释片剂的达峰时间从4小时增加到8小时。相比之下，撒布胶囊的达峰时间从3.3小时增加到4.8小时。所有口服剂型的生物利用度报告为大约90%，而肠溶包衣剂型可能达到100%。

The intravenous and oral forms of valproic acid are expected to produce the same AUC, Cmax, and Cmin at steady-state. The oral delayed-release tablet formulation has a Tmax of 4 hours. Differences in absorption rate are expected from other formulations but are not considered to be clinically important in the context of chronic therapy beyond impacting frequency of dosing. Differences in absorption may create earlier Tmax or higher Cmax values on initiation of therapy and may be affected differently by meals. The extended release tablet formulation had Tmax increase from 4 hours to 8 hours when taken with food. In comparison, the sprinkle capsule formulation had Tmax increase from 3.3 hours to 4.8 hours. Bioavailability is reported to be approximately 90% with all oral formulations with enteric-coated forms possibly reaching 100%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大多数药物通过肝脏代谢消除，约占30-50%。另一个主要贡献途径是线粒体β-氧化，约占40%。其他氧化途径构成了额外的15-20%。不到3%以原形从尿液中排出。

Most drug is eliminated through hepatic metabolism, about 30-50%. The other major contributing pathway is mitochondrial β-oxidation, about 40%. Other oxidative pathways make up an additional 15-20%. Less than 3% is excreted unchanged in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

11升/1.73平方米。

11 L/1.73m².

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

0.56 升/小时/平方米 3个月至10岁的儿科患者体重清除率高出50%。10岁或以上的儿科患者清除率接近成人值。

0.56 L/hr/m² Pediatric patients between 3 months and 10 years of age have 50% higher clearances by weight. Pediatric patients 10 years of age or older approximate adult values.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

丙戊酸及其盐类，如丙戊酸钠，会以低浓度排入人类乳汁中。乳汁中的浓度可以达到母体血清中相应水平的15%。在两个婴儿中，丙戊酸的血药浓度分别为母体值的1.5%和6.0%。

Valproic acid and its salt, sodium valproate, are excreted into human milk in low concentrations. Milk concentrations up to 15% of the corresponding level in the mother's serum have been measured. In two infants, serum levels of valporate were 1.5% and 6.0% of maternal values.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  8
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2915600000
• 危险品运输编号：
  UN 1230 3/PG 2
• 危险类别：
  8
• RTECS号：
  YV7875000
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P280,P301 + P312 + P330,P305 + P351 + P338,P308 + P313
• 储存条件：
  储存于阴凉、通风的库房，远离火种、热源，包装需密封。应与氧化剂、碱类分开存放，切忌混储。使用防爆型照明和通风设施，并禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有合适的材料以收容泄漏物。

SDS

1.1 产品标识符
: 2-Propylpentanoic acid solution
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
易燃液体 (类别2)
急性毒性, 经口 (类别3)
急性毒性, 吸入 (类别3)
急性毒性, 经皮 (类别3)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H225 高度易燃液体和蒸气
H301 吞咽会中毒
H311 皮肤接触会中毒
H331 吸入会中毒。
H370 对器官造成损害。
警告申明
预防
P210 远离热源、火花、明火和热表面。- 禁止吸烟。
P233 保持容器密闭。
P240 容器和接收设备接地/等势连接。
P241 使用防爆的电气/ 通风/ 照明 设备。
P242 只能使用不产生火花的工具。
P243 采取防止静电放电的措施。
P260 不要吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
措施
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P303 + P361 + P353 如皮肤(或头发)沾染：立即去除/ 脱掉所有沾染的衣服。用水清洗皮肤/
淋浴。
P304 + P340 如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息.
P307 + P311 如接触到：呼叫解毒中心或医生。
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P361 立即去除/脱掉所有沾染的衣服。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370 + P378 火灾时： 用干的砂子，干的化学品或耐醇性的泡沫来灭火。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235 存放在通风良好的地方。保持低温。
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.2 混合物
组分 分类 浓度或浓度范围
Methanol
CAS 号 67-56-1 Flam. Liq. 2; Acute Tox. 3; 50 - 100 %
EC-编号 200-659-6 STOT SE 1; H225, H301,
索引编号 603-001-00-X H311, H331, H370
如需在本章节中提及的H类告知和R类描述的全部文字说明,请见第16章节.

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
禁止催吐。 切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 包括了由吞入引起的影响：, 恶心, 头晕, 消化系统失调,
无力, 混乱, 昏睡, 失去知觉, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
水喷雾可用来冷却未打开的容器。

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
戴呼吸罩。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 移去所有火源。 将人员撤离到安全区域。
防范蒸汽积累达到可爆炸的浓度,蒸汽能在低洼处积聚。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
用防电真空清洁器或湿的刷子将溢出物收集起来并放置到容器中去,根据当地规定处理(见第13部分)。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止吸入蒸汽和烟雾。
切勿靠近火源。－严禁烟火。采取措施防止静电积聚。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
组分 CAS 号 值 容许浓度 基准
Methanol 67-56-1 PC- 25 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
TWA 化学有害因素
备注 皮
PC- 50 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
STEL 化学有害因素
皮
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息以前和操作过此产品之后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 阻燃防静电防护服,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型
（EN
14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防
毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 液体
颜色: 无色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
11 °C - 闭杯
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
热,火焰和火花。 极端的温度和直接日光。
10.5 不兼容的材料
酸, 碱, 氧化剂, 碱金属, 酰氯, 酸酐, 还原剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入会中毒。 引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果被皮肤吸收会有毒性 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 包括了由吞入引起的影响：, 恶心, 头晕, 消化系统失调,
无力, 混乱, 昏睡, 失去知觉, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
在装备有加力燃烧室和洗刷设备的化学焚烧炉内燃烧处理,特别在点燃的时候要注意,因为此物质是高度易燃
性物质 将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 1230 国际海运危规: 1230 国际空运危规: 1230
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: METHANOL
国际海运危规: METHANOL
国际空运危规: Methanol
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 3 (6.1) 国际海运危规: 3 (6.1) 国际空运危规: 3 (6.1)
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: II 国际海运危规: II 国际空运危规: II
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗癫痫药物：丙戊酸 丙戊酸概述

丙戊酸（valproic acid，VPA）是临床一线的广谱抗癫痫药物，对各种类型的癫痫和并发癫痫样抽搐均有良好的作用。其代谢存在较大的个体差异，治疗窗窄，并与多种药物相互作用，通常需要进行治疗监测，有效的血药浓度范围为50～100μg/mL。

早在1882年，法国的贝弗利-伯顿（Beverly Burton）教授就在实验室中合成了丙戊酸。这种化合物在常温下是一种无色液体，并且由于缺乏药理作用，在药物研究中通常作为溶剂使用。然而，一家制药企业改变了丙戊酸的命运。1962年，法国制药企业La Laboratoire Berthier与法国Grenoble大学的George Carraz教授合作进行化合物测试时，意外发现丙戊酸具有“抗癫痫的能力”。自此之后，该实验室开始生产并研究丙戊酸治疗癫痫的应用，自1967年起，丙戊酸在临床上广泛使用。随着科学研究的深入，更多疗效更佳、不良反应较少的丙戊酸类药物陆续被开发出来。

临床应用 全面性癫痫

丙戊酸可用于治疗多种类型的全面性癫痫发作，包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，以及特殊类型综合征（如West，Lennox-Gastaut综合征）等。

部分性癫痫

此外，丙戊酸也可用于治疗部分性癫痫，特别是伴有或不伴全面性发作的局部癫痫发作。

除了抗癫痫的作用外，丙戊酸还常用于治疗双相情感障碍相关的躁狂发作。这也是其在临床上广泛使用的原因之一。

不良反应 剂量有关的不良反应

这类不良反应的发生与剂量密切相关。为了减轻这些不良反应，应从小剂量开始缓慢增加，避免超过说明书推荐的最大治疗剂量。主要常见恶心、呕吐、食欲减退、上腹痛、腹泻等胃肠道反应，多在治疗开始阶段出现，并通常在继续服药几天后消失。此外还常有震颤、困倦等神经系统反应。

长期使用不良反应

长期使用丙戊酸可能引起其他不良反应，包括肝功能异常、体重增加和情绪障碍等。因此，在医生指导下合理用药非常重要。

药物相互作用 抗生素的影响

碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南）可以显著降低丙戊酸的浓度，导致血药水平大幅下降。这种药物间的相互作用需引起注意。

停药注意事项

如同其他抗癫痫药物一样，突然停用丙戊酸可能会引发癫痫发作。通常情况下，在患者持续无发作2年以上时才考虑减量或停止用药，具体方案应由癫痫专科医生根据患者的实际情况制定。

化学性质和用途

• 化学性质：无色液体，沸点221℃，相对密度1.1（24.5/4℃），折光率1.4250，闪点111℃。难溶于水。

• 用途：丙戊酸与氢氧化钠溶液反应生成广谱抗癫痫药物——丙戊酸钠（又称抗癫灵）。它也可用作医药中间体。

生产方法

丙戊酸由二丙基丙二酸通过消除脱羧反应制备。具体步骤为将二丙基丙二酸投入反应锅，加热至180℃，使反应物逐渐熔化并释放大量二氧化碳气体。随后进行减压蒸馏，收集112-114℃（0.93-1.06kPa）馏分即得产物。

安全信息

丙戊酸属于易燃液体，有毒性分级为中毒级别，口服急性毒性实验数据显示大鼠和小鼠的半数致死量分别为670毫克/公斤和470毫克/公斤。应库房通风低温干燥保存，并与氧化剂分开存放。

灭火方法

丙戊酸着火时使用干粉、干砂、二氧化碳或1211灭火剂进行扑救。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丙戊酸 在 氨 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 丙戊酰胺
  参考文献：
  名称：

  亲电苯甲酰化介导的轻度酰胺裂解反应

  摘要：

  使用基于三嗪的苄基化试剂4-（4,6-diphenphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl）-4-苄基吗啉三氟甲烷磺酸酯（DPT-BM）的一种极其温和的裂解方法已经开发出在室温下溶解时会释放出苄基阳离子的物质。将酰胺用DPT-BM进行O-苯甲酰化，然后将所得中间体亚氨酸苄基亚氨酸酯水解，得到相应的胺和苄基酯，可以在中性条件下通过氢解将其转化为羧酸。Ø苯甲酰化的进行取决于酰胺基团周围的空间和电子因素。因此，某些酰胺已被其他酰胺选择性地裂解。此外，实现了在酯基存在下酰胺基的分子内化学选择性裂解。这种选择水解反应不能用Meerwein试剂以及在酸性或碱性水解条件下进行。

  DOI：

  10.1002/chem.201603120
• 作为产物：
  描述：

  丙戊酰胺 在 苯酐 作用下， 240.0~250.0 ℃ 、405.3 kPa 条件下， 反应 0.75h， 以92%的产率得到丙戊酸
  参考文献：
  名称：

  温和方便的酰胺“干式”水解为羧酸

  摘要：

  描述了一种一锅法制备的羧酸，其在不存在水和溶剂的情况下通过与邻苯二甲酸酐的“干”水解从其相应的酰胺开始进行。该方法以良好的产率提供了羧酸，并且适用于多种底物。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)00507-4
• 作为试剂：
  描述：

  1,4-二氢-1,4-环氧萘 在 二氯[2，2’-二(二苯基磷)-1，1’-联萘]钯(II) 、 丙戊酸 、 锌 作用下， 生成 (R)-(-)-1,2-dihydro-1-naphthalenol
  参考文献：
  名称：

  A catalytic asymmetric entry to enantioenriched tertiary naphthoquinols via a facile tandem oxidation/ring-opening sequence

  摘要：

  The tertiary naphthoquinol is a key structural component of the antitumor natural products spiroxins A-E. Herein we report the first catalytic asymmetric approach to the tertiary naphthoquinol C4' stereogenic center present in the spiroxin framework, via tandem oxidation/ring-opening of a cyclic 3,4-epoxyalcohol. This new route allows a facile entry into relatively inaccessible tertiary naphthoquinols with high enantioselectivity and without the need of chiral auxiliaries. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2011.04.020

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] 2,4-DIAMINOQUINAZOLINES FOR SPINAL MUSCULAR ATROPHY<br/>[FR] 2,4-DIAMINOQUINAZOLINES UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UNE ATROPHIE MUSCULAIRE SPINALE
  申请人：DECODE CHEMISTRY INC

  公开号：WO2005123724A1

  公开（公告）日：2005-12-29

  2,4-Diaminoquinazolines of formulae I-IV and VI (I, II, III, IV and VI) are useful for treating spinal muscular atrophy (SMA).

  2,4-二氨基喹唑啉的化学式I-IV和VI（I，II，III，IV和VI）可用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
  申请人：John Varghese

  公开号：US20060014737A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The invention relates to novel compounds and methods of treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及新型化合物和治疗与淀粉样变性相关的疾病、紊乱和症状的方法。淀粉样变性指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、紊乱和症状。

表征谱图