(S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺 | 110417-88-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺
• 中文别名: DOLASTATIN10海兔毒素；尾海兔素10；DOLASTATIN 10 海兔毒素
• 英文名称: dolastatin 10
• 英文别名: (S)-2-((S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanamido)-N-((3R,4S,5S)-3-methoxy-1-((S)-2-((1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-(((S)-2-phenyl-1-(thiazol-2-yl)ethyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-yl)-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethylbutanamide；dolavaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-dolaphenine；(-)-dolastatin 10；dolastatin-10；dolastatin10；DLS10；(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-N-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N,3-dimethylbutanamide
• CAS: 110417-88-4
• 化学式: C₄₂H₆₈N₆O₆S
• 分子量: 785.105
• InChiKey: OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N

物化性质

• 熔点：
  107～112
• 沸点：
  903.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.116±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇中≥78.5 mg/mL；不溶于水； ≥67.2 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  55
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 3172
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Dolastatin 10 (DLS 10) 是一种有效的从海洋软体动物 Dolabella auricularia 中分离出来的抗有丝分裂肽，能够抑制微管蛋白聚合。

靶点

Auristatin

Auristatin

体外研究

Dolastatin 10 是一种独特的五肽，源自海螺 Dolabella auricularia。这些体外数据与 Dolastatin 10 和 Auristatin PE 相比非常相似，两者对类似的人类细胞系的 GI50 值分别为 10−5 -10−6 μg/mL（10−2 -10−3 nM）。抗体-药物偶联物 (ADC) 包含与胞膜 CD30 单克隆抗体 cAC10 连接的细胞毒性剂单甲基奥瑞斯坦 E (MMAE)，这是一种类似于 Dolastatin 10 的微管聚合抑制剂的合成类似物。

参考质量标准

• 外观：白色粉末
• 纯度（HPLC）≥98.0%
• 醋酸根含量≤12.0%
• 水分含量≤8.0%
• 肽含量≥80.0%
• 内毒素≤50EU/mg
• 氨基酸组成分析≤±10%

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺 在 platinum on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 <3H(G)>dolastatin 10
  参考文献：
  名称：

  Bai, Ruoli; Taylor, George F.; Schmidt, Jean M., Molecular Pharmacology, 1995, vol. 47, # 5, p. 965 - 976

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  benzyl methyl[(2S,3S)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate 在 palladium on activated charcoal N-甲基吗啉 、 盐酸 、 次氯酸叔丁酯 、 三氟化硼乙醚 、 氢气 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺
  参考文献：
  名称：

  Antineoplastic agents. Part 189. The absolute configuration and synthesis of natural (-)-dolastatin 10

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja00196a061

文献信息

• 삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달
  申请人：SEAGEN INC. 씨젠 인크. (520060176231)

  公开号：KR20170053648A

  公开（公告）日：2017-05-16

  사차화된 약물 유닛이 표적화 리간드에 연결되어 있고 그것으로부터 삼차 아민-함유 약물이 표적화된 작용 부위로부터 방출되는 화합물 및 조성물이 개시된다. 예컨대 암과 같이 표적화된 비정상 세포를 특징으로 하는 질환 또는 자기면역 질환을 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 치료하는 방법이 또한 개시된다.

  经过修饰的药物单元与靶向配体相结合，并从其释放出来的化合物和组合物作用于靶向的活性位点。例如，使用发明的化合物和组合物治疗以异常细胞如癌症为特征的疾病或自身免疫性疾病的方法也已经开始。
• [EN] QUATERNARY AMINE COMPOUNDS AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'AMINE QUATERNAIRE ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT DE CEUX-CI
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016090050A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  This invention relates to antibody-drug conjugates represented by Formula (I) Ab- (L-D)p, Ab is an antibody; p is 1-8; L-D is a chemical moiety represented by the following formula -Str-(Pep)-Sp-D; Str is a stretcher unit covalently attached to Ab; Pep is a linker; D is anti-tumor agent represented by the following formula wherein R<20>and R<30>are each independently Ct-C6alkyl, and R<10>is a non-hydrogen substituent; or R<30>is C1-C6alkyl, and R<10>and R<20>together with the N form a substituted C3-C7heterocycloalkyl ring; or R<3>° is absent, and R<10>and R<20>together with the N form a substituted heteroaryl ring; Sp-D is a spacer moiety of fomula: This invention also relates to a method of treating cancer, use of antibody-drug conjugates of Formula (I) in therapy, and use of antibody-drug conjugates of Formula (I) in manufacturing a medicament for treating cancer. This invention also relates to method of preparing antibody-drug conjugates of Formula (I).

  这项发明涉及由公式（I）Ab-（L-D）p表示的抗体药物偶联物，其中Ab是抗体；p为1-8；L-D是由以下公式表示的化学基团-Str-(Pep)-Sp-D；Str是共价连接到Ab的延伸单元；Pep是连接剂；D是由以下公式表示的抗肿瘤剂，其中R20和R30分别独立为C1-C6烷基，R10是非氢取代基；或R30为C1-C6烷基，且R10和R20与N一起形成取代的C3-C7杂环烷基环；或R3°不存在，且R10和R20与N一起形成取代的杂芳基环；Sp-D是公式的间隔基团：这项发明还涉及一种治疗癌症的方法，使用公式（I）的抗体药物偶联物进行治疗，以及使用公式（I）的抗体药物偶联物制造治疗癌症药物的用途。这项发明还涉及制备公式（I）的抗体药物偶联物的方法。
• PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATE OF ANTIBODY DRUG CONJUGATE
  申请人：REMEGEN, LTD.

  公开号：US20200138968A1

  公开（公告）日：2020-05-07

  The present disclosure relates to a process for preparing an intermediate of antibody-drug conjugate. Compared with the conventional art, the process for preparing an intermediate of the antibody-drug conjugate provided by the present disclosure significantly reduces the feed loss for drug moiety, such as MMAD/MMAE or MMAF, etc., as drug moiety is involved in the last step of the reaction, thereby effectively reducing production costs, as well as increasing production efficiency. In addition, the process provided by the present disclosure is simple, environmentally friendly and suitable for large-scale industrialization.

  本公开涉及一种用于制备抗体-药物偶联物的中间体的方法。与现有技术相比，本公开提供的用于制备抗体-药物偶联物中间体的方法显著减少了药物部分的投料损失，例如MMAD/MMAE或MMAF等，因为药物部分参与反应的最后一步，从而有效降低生产成本，同时提高生产效率。另外，本公开提供的方法简单、环保，适合大规模工业化。
• Efficient stereoselective synthesis of dolastatin 10, an antineoplastic peptide from a sea hare
  作者：Yasumasa Hamada、Kyoko Hayashi、Takayuki Shioiri

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)92123-3

  日期：1991.2

  The stereoselective and efficient synthetic route to dolastatin 10, an antineoplastic peptide from a sea hare, has been developed. Dolaproine, one of the unusual constituents, was prepared in a highly stereoselective manner by the Evans aldol methodology.

  已经开发了立体选择性和有效的合成途径，以合成来自海兔的抗肿瘤肽dolastatin 10。通过Evans aldol方法以高度立体选择性的方式制备了Dolaproine（一种不常见的成分）。
• [EN] DERIVATIVES OF DOLASTATIN 10 AND AURISTATINS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DOLASTATINE 10 ET D'AURISTATINES
  申请人：PF MEDICAMENT

  公开号：WO2014174062A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention concerns a compound of following formula (I) where: - R1 is H or OH, - R2 is a (C1-C6)alkyl, COOH, COO-((C1-C6)alkyl) or thiazolyl group, - R3 is H or a (C1-C6)alkyl group, and - R4 is: - an aryl-(C1-C8)alkyl group substituted by one or more groups chosen from among OH and NR9R10 groups, or - a heterocycle-(C1-C8)alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from among (C1-C6)alkyl, OH and NR12R13 groups, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and its uses in particular for the treatment of cancer, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation methods thereof.

  本发明涉及以下式(I)的化合物，其中：- R1为H或OH，- R2为(C1-C6)烷基，COOH，COO-((C1-C6)烷基)或噻唑基，- R3为H或(C1-C6)烷基，- R4为：- 被OH和NR9R10基之一或多个基团取代的芳基-(C1-C8)烷基，或- 可选择地被(C1-C6)烷基，OH和NR12R13基团之一或多个基团取代的杂环-(C1-C8)烷基，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，以及其在特定用途中，特别是用于治疗癌症的用途，含有相同化合物的药物组合物以及其制备方法。