蒿乙醚 | 75887-54-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 蒿乙醚
• 中文别名: 10-乙氧基十氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷
• 英文名称: artemotil
• 英文别名: arteether；dihydro artemisinin；(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-10-ethoxy-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecane
• CAS: 75887-54-6
• 化学式: C₁₇H₂₈O₅
• 分子量: 312.406
• InChiKey: NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N

物化性质

• 熔点：
  80-820C
• 比旋光度：
  D21 +154.5° (c = 1.0 in CHCl3)
• 沸点：
  372.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙酸乙酯（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  46.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

蒿乙醚为青蒿素的衍生物，作用同青蒿素，用于各种类型疟疾，也可用于不能口服其他抗疟药的患者。

作用 蒿乙醚可用于多种类型的疟疾治疗效果良好，能迅速清除疟原虫。它主要用于那些因无法耐受其他抗疟药物而需要注射治疗的患者。对红内期疟原虫有直接杀灭作用，但对红前期及组织期无明显疗效。

副作用 蒿乙醚可能出现以下副作用：肌内注射部位疼痛，建议在两臀间交替使用注射部位；间歇性、非特异性的中枢神经紊乱，如头痛；胃肠系统功能紊乱，包括腹部不适和呕吐。长期大剂量使用青蒿素及其衍生物，可能会损害中枢神经系统，并引起心电图变化。

生物活性 Artemotil（β- Arteether）具有抗疟疾活性，可用于研究耐 Plasmodium falciparum 的恶性疟原虫疟疾，其IC50值为1.61 nM。在大鼠、狗和猴子体内，Artemotil显示出中枢神经系统神经毒性及食欲抑制性毒性。

靶点

• IC50: 1.61 nM (Plasmodium falciparum 疟疾)

体外研究

• Artemotil 在体外对氯喹耐药和敏感的 Plasmodium falciparum 疟原虫具有抗疟活性。Artemotil 的平均50%抑制浓度 (IC50) 为1.61 nM（范围：1.57-1.92 nM）。相比而言，Artemotil 对应的药效是青蒿素的约2.5倍。

体内研究

• Artemotil 治疗(25 mg/kg；静脉注射；每日一次；连续7天)在Sprague-Dawley雄性大鼠中显示食欲抑制毒性，并导致第2天后显著减少食量和体重。第7天的AUC是第1天的5倍。Artemotil 的半衰期（t1/2）也延长，从第一天的13.7小时增加到第7天的31.2小时。

• 动物模型：Sprague-Dawley雄性大鼠 (体重220-280 g)

• 剂量：25 mg/kg；每公斤体重1 mL

• 给药方式：静脉注射，每日一次，连续7天

• 结果：观察到食欲抑制毒性，并导致食量和体重在第2天后显著减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  蒿乙醚 在 氢氧化钾 、 silver carbonate 作用下， 以 甲醇 、 苯 为溶剂， 反应 74.5h， 生成 14-hydroxyarteether β-glucuronide
  参考文献：
  名称：

  蒿乙醚羟基化代谢物葡糖苷酸的合成、表征和抗疟活性。

  摘要：

  在保留其内过氧化物部分的大鼠肝微粒体中，β-蒿甲醚 (1) 的羟基化代谢物 (log P 2.6-2.7) 显示出与母体药物蒿甲醚相当的体外抗疟活性 (log P = 3.89)。寻找更适合静脉内使用的青蒿素类似物 (7) 导致合成了蒿乙醚 I 相羟基化代谢物的葡糖苷酸结合物，发现其具有良好的水溶性，但仍保持适度的亲脂性（log P = 0.6-1.8 ）。虽然在葡萄糖醛酸苷、I 相代谢物和母体化合物的 log P 值之间观察到很强的相关性，但发现 9 β-羟基蒿甲醚葡萄糖醛酸苷 (26) 是最活跃和极性最强的 (log P = 0.61)的葡萄糖醛酸。而体外抗疟活性为 26 (IC50 = 89.

  DOI：

  10.1021/jm00011a011
• 作为产物：
  描述：

  dihydroartemisinin 在 三苯基膦氢溴酸盐 、 phosphorus pentoxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 蒿乙醚
  参考文献：
  名称：

  Pu, Yu Ming; Ziffer, Herman, Heterocycles, 1994, vol. 39, # 2, p. 649 - 656

  摘要：

  DOI：

文献信息

• One-pot green synthesis of β-artemether/arteether
  作者：Atul Kumar、Ajay Kumar Bishnoi

  DOI：10.1039/c4ra05531d

  日期：——

  We have developed an efficient one pot green synthesis of β-artemether/arteether from artemisinin, which involves combination of a sodium borohydride – cellulose sulfuric acid (CellSA) catalyst system. This green methodology is high yielding and the catalyst has good recyclability. The developed methodology is simple, cost-effective and the catalyst used is eco-friendly, reusable, and biodegradable.

  我们已经开发出一种高效的一锅绿色合成β-青蒿素/青蒿醚的方法，该方法涉及将硼氢化钠和纤维素硫酸催化剂（CellSA）系统结合在一起。这种绿色方法产率高，催化剂具有良好的可回收性。所开发的方法简单、成本效益高，所使用的催化剂环保、可重复使用且可生物降解。
• [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ETHERS OF DIHYDROARTEMISININ<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ÉTHERS DE DIHYDROARTÉMISININE
  申请人：CALYX CHEMICALS AND PHARMACEUT

  公开号：WO2009109989A1

  公开（公告）日：2009-09-11

  A process for the preparation of ethers of dihydroartemisinin containing more than 99 % of ß isomer from dihydroartemisinin which comprises: reacting dihydroartemisinin with an alcohol and hydrolysable organic halides as a pro-acid catalyst in the presence of a co-solvent at 0 - 45 °C; diluting the reaction mixture with an aqueous solution of mild bases such as sodium bicarbonate, sodium acetate or triethanolamine; cooling the reaction mass to 0 °C-5 °C and stirring to obtain the solid product; filtering the solid to obtain the ethers of dihydroartemisinin; recrystallizing the product from suitable solvent mixture such as alcohol and water to obtain ethers of dihydroartemisinin containing more than 99 % of ß isomer.

  一种从二氢青蒿素制备含有99%以上β异构体的醚类化合物的方法，包括：在0-45°C条件下，在共溶剂存在下，将二氢青蒿素与醇和可水解有机卤化物反应，作为前酸催化剂；用碱性温和的碱溶液（如碳酸钠、醋酸钠或三乙醇胺）稀释反应混合物；将反应体系冷却至0°C-5°C并搅拌以获得固体产物；过滤固体以获得二氢青蒿素醚类化合物；将产物从适当溶剂混合物（如醇和水）中再结晶，以获得含有99%以上β异构体的二氢青蒿素醚类化合物。
• Process for the preparation of arteethers from dihydroartemisinin
  申请人：Council of Scientific and Industrial Research

  公开号：US06346631B1

  公开（公告）日：2002-02-12

  The invention relates to an improved process for the preparation of arteether. The process comprises dissolving dihydroartemisinin in dry ethanol, adding a solid acid catalyst with trialkylorthoformate in the reaction mixture, stirring the reaction mixture at room temperature, adding H2O to the reaction mixture, extracting the reaction product with a non-polar organic solvent, and drying the solvent over anhydrous sodium sulphate and evaporating the solvent to obtain pure arteether.

  该发明涉及一种改进的制备缬草醚的方法。该方法包括将二氢青蒿素溶解在干乙醇中，向反应混合物中加入固体酸催化剂和三烷基正甲酸酯，将反应混合物在室温下搅拌，向反应混合物中加入H2O，用非极性有机溶剂提取反应产物，并将溶剂干燥过无水硫酸钠，蒸发溶剂以获得纯缬草醚。
• [EN] SINGLE POT CONVERSION OF ARTEMISININ INTO ARTEETHER<br/>[FR] CONVERSION D'ARTEMISINE EN ARTEETHER EN FOUR MONOCELLULAIRE
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2004050662A1

  公开（公告）日：2004-06-17

  The present invention provides a method for the preparation of arteether from artemisinin in one pot in just about 4 hours comprising reduction of artemisinin into dihydroartemisinin by less quantity of sodium borohydride in ethanol at room temperature in the presence of a novel polyhydroxy catalyst, acylation of dihydroartemisinin in the presence of an acid catalyst, extraction of arteether from an aqueous reaction mixture using 1% ethyl acetate in n-hexane followed by workup and purification of the impure arteether to yield 80-86% (w/w) pure alpha, beta arteether.

  该发明提供了一种从青蒿素制备缬草酯的方法，该方法在一个锅中仅需约4小时，包括在室温下在乙醇中使用少量硼氢化钠将青蒿素还原为二氢青蒿素，在新型多羟基催化剂的存在下，通过酸催化剂对二氢青蒿素进行酰化，使用1%乙酸乙酯在正己烷中从水相反应混合物中提取缬草酯，然后进行处理和纯化以得到80-86%（质量百分比）纯度的α，β缬草酯。
• Method and apparatus for the synthesis of dihydroartemisinin and artemisinin derivatives
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2826779A1

  公开（公告）日：2015-01-21

  The present invention is directed to a method for continuous production of dihydroartemisinin and also artemisinin derivatives derived from dihydroartemisinin by using artemisinin or dihydroartemisinic acid (DHAA) as starting material as well as to a continuous flow reactor for producing dihydroartemisinin as well as the artemisinin derivatives. It was found that the reduction of artemisinin to dihydroartemisinin in a continuous process requires a special kind of reactor and a special combination of reagents comprising a hydride reducing agent, at least one activator such as an inorganic activator, at least one solid base, at least one aprotic solvent and at least one C1-C5 alcohol.

  本发明涉及一种连续生产二氢青蒿素以及由二氢青蒿素衍生的青蒿素衍生物的方法，该方法利用青蒿素或二氢青蒿酸（DHAA）作为起始物质，并且涉及一种用于生产二氢青蒿素以及青蒿素衍生物的连续流反应器。发现在连续过程中将青蒿素还原为二氢青蒿素需要一种特殊类型的反应器以及包括氢化还原剂、至少一种活化剂（如无机活化剂）、至少一种固体碱、至少一种无水溶剂和至少一种C1-C5醇的特殊组合的试剂。