可溶性环氧
水解酶(sEH)是用于治疗高血压和炎症的治疗靶标。被醚基官能化的1,3-二取代
脲是有效的sEH
抑制剂。然而,它们相对较低的代谢稳定性导致不良的药代动力学性质。为了提高其
生物利用度,我们研究了在醚功能上掺入各种极性基团对抑制能力,物理性质,体外代谢稳定性和药代动力学性质的影响。结构-活性关系研究表明,
脲基团和醚官能团之间的疏
水性连接基对于保持其效能是必要的。此外,具有极性基团的
脲-醚
抑制剂,例如
二甘醇或吗啉,可显着改善其物理性质和代谢稳定性,而不会丧失任何抑制效力。此外,使用所得
抑制剂在鼠和犬模型中获得了改善的药代动力学性质。这些发现将有助于在高血压和发炎的动物模型中使用sEH
抑制剂。