乐伐替尼甲磺酸盐 | 857890-39-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 乐伐替尼甲磺酸盐
• 中文别名: 甲磺酸乐伐替尼；乐伐替尼
• 英文名称: lenvatinib mesylate
• 英文别名: 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide mesylate；4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate；4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide;methanesulfonic acid
• CAS: 857890-39-2
• 化学式: CH₄O₃S*C₂₁H₁₉ClN₄O₄
• 分子量: 522.966
• InChiKey: HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >220°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.58
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

概述

乐伐替尼甲磺酸盐是乐伐替尼的甲磺酸盐形式，由日本卫材公司研发。这是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式。它不仅能够抑制参与肿瘤增殖、促血管生成和致癌信号通路相关的多种酪氨酸激酶，还特别选择性地抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性，包括 VEGF-1、VEGF-2 和 VEGF-3。

应用

乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可能对多种癌症发挥作用。卫材公司正在研究将其用于治疗肝细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌等疾病。据药渡数据检索，与乐伐替尼相关的临床研究信息共有62项。2017年7月，卫材向美国FDA及欧洲药品管理局提交了乐伐替尼用于一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请。在临床试验中，乐伐替尼在中晚期肝细胞癌的疗效优于当前的标准治疗药物索拉非尼。

生物活性

Lenvatinib Mesylate (E7080) 是一种合成、具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα）和干细胞因子受体（Kit (c-Kit)）。在转染过程中还重新排列 RET (c-RET)，甲磺酸来伐替尼具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
c-RET
VEGFR2（细胞外测定）	4.0 nM
VEGFR3（细胞外测定）	5.2 nM
VEGFR1（细胞外测定）	22 nM
PDGFRβ（细胞外测定）	39 nM

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)甲基氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯 在 吡啶 、 碳酸氢钠 、 formamide 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 、 sodium t-butanolate 、 三氯氧磷 作用下， 以 丙醇 、 二苯醚 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.33h， 生成 乐伐替尼甲磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL POLYMORPHS OF 4-[3-CHLORO-4-(N'-CYCLOPROPYL UREIDO)PHENOXY]-7-METHOXYQUINOLINE-6-CARBOXAMIDE, ITS SALTS AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
  [FR] NOUVEAUX POLYMORPHES DE 4-[3-CHLORO-4-(N'-CYCLOPROPYL URÉIDO)PHÉNOXY]-7-MÉTHOXYQUINOLINE-6-CARBOXAMIDE, LEURS SELS ET LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及由以下结构式-1a所代表的4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺甲磺酸盐的新型多晶形态及其制备方法。此外，本发明还涉及一种改进的制备4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺化合物（结构式-1）或其盐及其中间体的方法。

  公开号：

  WO2019111283A1
• 作为试剂：
  描述：

  乐伐替尼 、 甲烷磺酸 、 溶剂黄146 在 乐伐替尼甲磺酸盐 作用下， 以 丙醇 、 醋酸异丙酯 为溶剂， 反应 2.7h， 生成 lenvatinib mesylate acetate
  参考文献：
  名称：

  WO2006/137474

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] SALTS OF LENVATINIB<br/>[FR] SELS DE LENVATINIB
  申请人：SUN PHARMACEUTICAL IND LTD

  公开号：WO2017221215A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  The present invention provides salts of lenvatinib, particularly, lenvatinib acetate, lenvatinib L-proline, lenvatinib maleate, lenvatinib citrate, lenvatinib salicylate, lenvatinib succinate, lenvatinib L-pyroglutamate, their polymorphic forms, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions thereof. The present invention further relates to the use of these salts of lenvatinib for the preparation of lenvatinib free base or other salts, solvates, or polymorphs thereof.

  本发明提供了来那替尼的盐，特别是来那替尼醋酸盐、来那替尼L-脯氨酸盐、来那替尼马来酸盐、来那替尼柠檬酸盐、来那替尼水杨酸盐、来那替尼琥珀酸盐、来那替尼L-吡咯糖酸盐，它们的多形态形式，以及其制备过程和药物组合物。本发明进一步涉及使用这些来那替尼盐制备来那替尼游离碱或其他盐、溶剂合物或多形态形式。
• Novel method for the synthesis of lenvatinib using 4-nitrophenyl cyclopropylcarbamate and their pharmaceutical salts
  作者：Ravi Kumar Sadineni、Rajesh Kumar Rapolu、V. V. N. K. V. Prasada Raju、N. Srinivasu、Sireesha Malladi、Naveen Mulakayala

  DOI：10.1007/s11696-020-01402-z

  日期：2021.4

  4-Nitrophenyl cyclopropylcarbamate was deployed as a novel synthon for the synthesis of anticancer drug lenvatinib. 4-Nitrophenyl cyclopropylcarbamate was prepared by the reaction of 4-nitrophenyl chloroformate and cyclopropyl amine in acetonitrile at room temperature. Furthermore, lenvatinib was synthesized by reacting 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide with 4-nitrophenyl

  4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯被用作合成抗癌药物乐伐替尼的新型合成子。4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯通过氯甲酸4-硝基苯基酯和环丙基胺在乙腈中在室温下反应制备。此外，lenvatinib 是通过 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide 与 4-nitrophenyl cyclopropylcarbamate 反应合成的，收率良好。除了乐伐替尼的合成，还报道了乐伐替尼的柠檬酸盐、磷酸盐、苹果酸盐和草酸盐的高产率。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF LENVATINIB<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LENVATINIB
  申请人：INDENA SPA

  公开号：WO2020048963A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  The present invention relates to a process for the preparation of Lenvatinib of formula (I) from 4-amino-3-chloro-phenol and 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide.

  本发明涉及一种从4-氨基-3-氯苯酚和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺制备Lenvatinib的方法。
• Amorphous salt of 4-(3-chiloro-4-(cycloproplylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-method-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
  申请人：Sakaguchi Takahisa

  公开号：US20070004773A1

  公开（公告）日：2007-01-04

  An amorphous form of a salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.

  一种无定形的4-(3-氯-4-(环丙氨基甲酰)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰盐的形式。
• 甲磺酸乐伐替尼的精制方法
  申请人：上海新礼泰药业有限公司

  公开号：CN110818634B

  公开（公告）日：2021-11-30

  本发明公开了甲磺酸乐伐替尼的精制方法。本发明提供了一种甲磺酸乐伐替尼的精制方法，其包括以下步骤：将有机溶剂与甲磺酸乐伐替尼粗品形成的溶液，冷却，析晶，得到甲磺酸乐伐替尼即可；所述的有机溶剂为乙二醇二C1‑C4烷基醚和C1‑C4烷基醇类溶剂的混合溶剂、或者乙二醇单C1‑C4烷基醚和乙酸C1‑C4烷基酯类溶剂的混合溶剂；所述的甲磺酸乐伐替尼粗品的HPLC纯度在95.0％～99.0％。本发明的精制方法制得的产品纯度高、HPLC纯度大于99.80％、单一杂质小于0.10％，精制收率高、达到81％～87％，生产成本低，适合于工业化生产。