二氟尼柳 | 22494-42-4

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 二氟尼柳
• 中文别名: 二氟苯水杨酸；2',4'-二氟-4-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸；氟苯水杨酸；5-(2,4-二氟苯基)水杨酸
• 英文名称: 2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid
• 英文别名: DIFLUNISAL；2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid；2’,4‘-difluoro-4-hydroxyl-[1,1‘-biphenyl]-3-carboxylic acid；5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxybenzoic acid
• CAS: 22494-42-4
• 化学式: C₁₃H₈F₂O₃
• mdl: MFCD00057834
• 分子量: 250.202
• InChiKey: HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  207-209?C
• 沸点：
  386.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.3505 (estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，溶于乙醇(96%)。溶于碱金属氢氧化物的稀溶液。
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  2031

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

肝脏，主要通过葡萄糖醛酸苷结合（90%的给药剂量）。

Hepatic, primarily via glucuronide conjugation (90% of administered dose).

来源:DrugBank

代谢

肝脏，主要通过葡萄糖醛酸苷结合（90%的给药剂量）。 消除途径：药物以两种可溶性葡萄糖醛酸苷结合物的形式通过尿液排出，约占给药剂量的90%。极少或没有二氟尼萨尔在粪便中排出。 半衰期：8至12小时

Hepatic, primarily via glucuronide conjugation (90% of administered dose). Route of Elimination: The drug is excreted in the urine as two soluble glucuronide conjugates accounting for about 90% of the administered dose. Little or no diflunisal is excreted in the feces. Half Life: 8 to 12 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

双氟尼沙的镇痛和抗炎作用的确切机制尚不清楚。双氟尼沙是一种前列腺素合成酶抑制剂。在动物中，前列腺素可以使传入神经敏感化并增强缓激肽在引起疼痛方面的作用。由于前列腺素已知是疼痛和炎症的介质之一，双氟尼沙的作用机制可能是因为减少了外周组织中的前列腺素。

The precise mechanism of the analgesic and anti-inflammatory actions of diflunisal is not known. Diflunisal is a prostaglandin synthetase inhibitor. In animals, prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain. Since prostaglandins are known to be among the mediators of pain and inflammation, the mode of action of diflunisal may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

迪弗努沙疗法据报道与无症状和暂时性血清转氨酶升高的低发生率相关，这种升高即使在继续用药的情况下也可能解决。显著的转氨酶升高（超过正常值3倍）很少发生。由迪弗努沙引起的明显黄疸性肝损伤在临床上不常见；仅有个别案例报告发表。然而，迪弗努沙肝毒性的临床和病理特征是独特的，类似于免疫性过敏性肝炎，这与阿司匹林或其他水杨酸盐引起的肝损伤（案例1）非常不同。发病潜伏期从1周到4周不等，酶升高模式通常是胆汁淤积型的，但也可以是混合型的。大多数患者有免疫过敏性表现，如皮疹、发热和关节痛；嗜酸性粒细胞增多或非典型淋巴细胞增多也很常见。在迪弗努沙过敏反应的案例中，没有报告阿司匹林过敏史。迪弗努沙不是常用药物，在大规模关于药物诱导的肝损伤或急性肝衰竭的案例系列中并未被提及。

Diflunisal therapy is reported to be associated with a low rate of asymptomatic and transient serum aminotransferase elevations, which may resolve even with drug continuation. Marked aminotransferase elevations (>3 fold elevated) occur rarely. Clinically apparent liver injury with jaundice from diflunisal is uncommon; only case reports have been published. The clinical and histologic features of diflunisal hepatotoxicity, however, are distinct and resemble an immunoallergic hepatitis, which is quite different from the liver injury that occurs with aspirin or other salicylates (Case 1). The latency to onset ranges from 1 to 4 weeks and the pattern of enzyme elevations is typically cholestatic, but can also be mixed. Most patients have immunoallergic manifestations such as rash, fever and arthralgias; eosinophilia or atypical lymphocytosis are also common. A history of aspirin allergy has not been reported among cases with allergic reactions to diflunisal. Diflunisal is not a commonly used drug and is not mentioned in large case series on drug induced liver injury or acute liver failure.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：二氟尼酸

Compound:diflunisal

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后迅速且完全吸收，生物利用度为80-90%。口服给药后2到3小时达到血浆峰浓度。

Rapidly and completely absorbed following oral administration, with a bioavailability of 80-90%. Peak plasma concentrations are achieved 2 - 3 hours following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

药物以两种可溶性葡萄糖醛酸苷结合物的形式通过尿液排出，约占给药剂量的90%。很少或没有双氟尼萨尔通过粪便排出。

The drug is excreted in the urine as two soluble glucuronide conjugates accounting for about 90% of the administered dose. Little or no diflunisal is excreted in the feces.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S26,S36
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38,R63
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2918290000
• RTECS号：
  DV2030000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H351,H361
• 储存条件：
  | 冰箱 |

SDS

1.1 产品标识符
: 二氟苯水杨酸
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
皮肤刺激 (类别2)
眼刺激 (类别2A)
致畸性 (类别2)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
H361 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P302 + P352 如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位.
P304 + P340 如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息.
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P332 + P313 如发生皮肤刺激：求医/ 就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊.
P362 脱掉沾染的衣服，清洗后方可重新使用。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid
别名
: C13H8F2O3
分子式
: 250.20 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Diflunisal
-
CAS 号 22494-42-4
EC-编号 245-034-9

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。, 消化系统失调
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
无数据资料
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 392 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
婴儿可能出现先天性畸形和畸形的危险
疑似人类生殖毒性
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。, 消化系统失调
附加说明
化学物质毒性作用登记: DV2030000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

二氟尼柳概述

二氟尼柳 (diflunisal) 是一种非甾体抗炎镇痛药，被誉为阿司匹林最具前途的替代品。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤和劳损，并具有显著的镇痛效果。研究显示二氟尼柳与布洛芬在治疗类风湿性关节炎及退行性关节炎方面疗效相当，甚至在提高握力、缓解关节疼痛及压痛方面优于布洛芬。此外，二氟尼柳还对降低类风湿因子滴定度和缓解晨僵有明显作用。其镇痛强度约为阿司匹林的7.5～13倍，解热作用是阿司匹林的1.4倍，治疗作用约强3倍，适用于多种疼痛管理，如关节炎、肌肉扭伤及原发性痛经引起的中度疼痛，值得临床推广应用。

二氟尼柳于1975年由美国默克公司（Merck Sharp & Dohme）开发上市。作为药物筛选的结果之一，它在多个国家获得广泛使用，并已有多版药典收录。目前，我国已有批准生产的二氟尼柳片剂和胶囊。

药动学

二氟尼柳口服吸收良好，服后2～3小时血药浓度达到峰值，半衰期与给药剂量成正比，约为8～12小时，蛋白结合率为90%。每日125毫克的推荐使用时间为3至4天，而500毫克则为7至9天；125毫克的消除半衰期约为7～8小时，500毫克约为15小时。药物在体内的血浆蛋白结合率高达98%～99%，哺乳妇女乳汁中的含量为其血药浓度的2%～7%，二氟尼柳不被代谢成水杨酸，并以两种可溶性葡萄苷酸结合物的形式在72～96小时内经尿液排出约80%～95%。

合成路线

合成步骤：

1. 在反应瓶中加入KHCO₃和4-(2',4'-二氟苯基)苯酚0.5g（2.43mmol），混合均匀后通入CO₂，置于微波反应器（功率220W）中搅拌反应。
2. 反应结束后降温至80℃，过滤滤饼，并用沸水溶解，趁热抽滤。滤饼用少量沸水洗涤，合并滤液与洗涤液。
3. 向混合物中加入适量的试剂继续反应直至完成。
4. 最终产物经纯化和结晶得到二氟尼柳。

注意事项

1. 与其他药物（如氢氯噻嗪、吲哚美辛或对乙酰氨基酚）合用时，可能增加这些药物在体内的血浆浓度。
2. 长期应用可导致肾功能损害及药物蓄积，因此肾功能不全者应减量慎用。
3. 心脏病患者（心功能不全、高血压）、水肿、消化性溃疡或出血患者禁用；孕妇和哺乳期妇女亦禁止使用。
4. 对本品及其代谢产物乙酰水杨酸过敏者禁用。
5. 与抗凝剂同服时，可延长凝血时间。

不良反应

1. 消化系统：可能出现食欲减退、恶心、腹痛、腹泻或便秘等症状。
2. 神经系统：头晕、头痛、疲倦、失眠或嗜睡等。
3. 其他罕见反应包括皮疹、水肿、鼻炎、耳鸣以及短暂的视觉障碍。

用法与用量

1. 镇痛时，首剂服用1g后，每8～12小时可再服0.5g。
2. 治疗骨关节炎时，每日剂量为0.5～1g，并分次服用。维持量不超过1.5g/日。

化学性质与用途

二氟尼柳是一种白色晶体化合物，熔点在210-211℃之间，难溶于水；其主要用作解热镇痛药物，也可用于治疗轻至中度疼痛性疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、肌肉损伤或肿瘤术后引起的疼痛等。

此外，该药品还可应用于消化系统的相关疾病管理。其生产方法包括通过4-(2',4'-二氟苯基)苯酚与二氧化碳反应获得中间体4-(2'，4'-二氟苯胺）苯酚，再经后续处理得到最终产品。

以上信息由Chemicalbook的鲍泉编辑整理（2016-01-22）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二氟尼柳 在 碘 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 、 [双(三氟乙酰氧基)碘]苯 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.5h， 生成 iododiflunisal
  参考文献：
  名称：

  放射性标记碘二氟尼柳的合成和 PET 成像生物分布研究，碘二氟尼柳是一种运甲状腺素蛋白四聚体稳定剂，是阿尔茨海默病的候选药物

  摘要：

  小分子碘二氟尼柳 (IDIF) 是一种转甲状腺素蛋白 (TTR) 四聚体稳定剂，充当 TTR-淀粉样蛋白 β 相互作用的伴侣。口服 IDIF 可改善小鼠的阿尔茨海默病 (AD) 样病理学，但其作用机制和药代动力学仍不清楚。使用正电子或伽马发射器对 IDIF 进行放射性标记可能有助于使用非侵入性核成像技术对 IDIF 进行体内评估。在这项工作中，我们报告了同位素交换反应以获得用 18F 放射性标记的 IDIF。在二甲亚砜中于 160 °C 下通过 IDIF 进行 [19F/18F] 交换反应，在 20 分钟反应时间内形成 [18F]IDIF，放射化学产率为 7 ± 3%，最终放射化学纯度 >99%。使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像对野生型小鼠静脉注射 [18F]IDIF 后的生物分布研究显示，其具有穿过血脑屏障的能力（在 t > 时每克大脑组织约注射剂量的 1%）。给药后10分钟），

  DOI：

  10.3390/molecules29020488
• 作为产物：
  描述：

  在 三甲基硅烷 、 钯 作用下， 生成 二氟尼柳
  参考文献：
  名称：

  金催化直接芳基化

  摘要：

  温和偶联的芳环广泛存在于各种商业化学产品中。目前，该基序最通用的合成途径包括将一个带有卤化物取代基的环与另一个带有硼或金属基取代基的环交叉偶联。最近的研究集中在消除对这些活化取代基中的一个或两个的需求，但在大多数情况下，新兴方法需要高温和高浓度的一种偶联伙伴。球等。(p. 1644) 现在提出了一种金催化剂，它可以在室温下以相当的浓度将甲硅烷基活化的芳烃与未活化的芳烃偶联。金催化剂可以在非常温和的条件下将芳环连接在一起。联芳基（两个直接相连的芳环，Ar1-Ar2）是药物、农用化学品、和有机材料。目前建立 Ar1-Ar2 键的方法主要是芳基卤化物 (Ar1-X) 与芳基金属化合物 (Ar2-M) 的交叉偶联。我们报告说，在 1 至 2 摩尔百分比的金催化剂和温和氧化剂的存在下，范围广泛的芳烃 (Ar1-H) 通过芳基硅烷 (Ar2-SiMe3) 进行位点选择性芳基化以生成联芳基化合物 (Ar1-H)。

  DOI：

  10.1126/science.1225709
• 作为试剂：
  描述：

  methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate 、 sodium hydroxide 、 盐酸 在 甲苯 、 二氟尼柳 作用下， 反应 0.5h， 以yields 29.4 mmole of final product的产率得到二氟尼柳
  参考文献：
  名称：

  Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds

  摘要：

  在高选择性和周转次数的钯催化剂体系存在下，制备5(卤苯基)水杨酸。

  公开号：

  US04355174A1

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。

表征谱图