(E)-ethyl 3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 英文名称: (E)-ethyl 3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate
• 英文别名: ethyl (E)-3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate；ethyl (E)-3-(2-amino-5-bromophenyl)prop-2-enoate
• 化学式: C₁₁H₁₂BrNO₂
• 分子量: 270.126
• InChiKey: QAPFSNFMYHKPGQ-ZZXKWVIFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  52.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-ethyl 3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 1,3-二氯-5,5-二甲基海因 、 sodium methylate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (P)-1-(4'-chloro-3-methoxy-3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-N-(pyrimidin-2-yl)-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  磺酰胺类作为选择性Na V 1.7抑制剂：优化药效，药代动力学和代谢特性，以获得在体内活性表现出强健的对映异构体喹啉酮（AM-0466）

  摘要：

  由于其强大的遗传学验证，Na V 1.7作为治疗疼痛的靶标引起了人们的极大兴趣。我们以前曾报道过许多结构上不同的双环杂芳基磺酰胺盐，它们是Na V 1.7抑制剂，与其他Na V同工型相比，具有较高的选择性。在此，我们报告了一系列阻转异构的喹啉酮磺酰胺抑制剂[双环磺酰胺化合物作为钠通道抑制剂]的发现和优化及其制备方法。WO 2014201206， 2014]的Na V 1.7，这表明的Na纳摩尔抑制V 1.7和比其他钠通道亚型表现出高水平的选择性。在优化了包括PXR活化，CYP2C9抑制和CYP3A4 TDI在内的代谢和药代动力学特性后，将几种化合物推入了体内靶标参与和功效模型。在小鼠中进行测试时，化合物39（AM-0466）在组胺诱导的瘙痒性Na V 1.7依赖性模型（瘙痒）中以及在辣椒素诱导的痛觉伤害模型中均表现出强大的药效学活性，而在开腹中没有任何混淆作用现场活动。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01850
• 作为产物：
  描述：

  4-溴苯胺 在 盐酸 、 dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)rhodium (III) dimer 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 3-戊酮 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (E)-ethyl 3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate
  参考文献：
  名称：

  铑（III）原位氧化导向基团辅助的C ？氢键活化和烯烃化：通往2-乙烯基苯胺的途径

  摘要：

  描述了一种新的有效方法，该方法可通过芳基肼盐酸盐与烯烃和二乙基酮经铑催化的CH活化反应合成2-乙烯基苯胺。在无氧化剂的烯化反应涉及在原位产生的的 Ñ  NCR 1 - [R 2部分作为从而提供一个容易获得2- vinylanilines氧化定向基团。

  DOI：

  10.1002/adsc.201400791

文献信息

• [EN] ALKYL DIHYDROQUINOLINE SULFONAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS SULFONAMIDES DE DIHYDROQUINOLINE D'ALKYLE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2017106871A1

  公开（公告）日：2017-06-22

  The present invention provides compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders, cough, and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是钠通道的抑制剂，特别是Nav1.7。这些化合物对于治疗与钠通道活性相关的疾病，如疼痛障碍、咳嗽和瘙痒，是有用的。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• Pharmacologic Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel Na_V1.7
  作者：Thomas J. Kornecook、Ruoyuan Yin、Stephen Altmann、Xuhai Be、Virginia Berry、Christopher P. Ilch、Michael Jarosh、Danielle Johnson、Josie H. Lee、Sonya G. Lehto、Joseph Ligutti、Dong Liu、Jason Luther、David Matson、Danny Ortuno、John Roberts、Kristin Taborn、Jinti Wang、Matthew M. Weiss、Violeta Yu、Dawn X. D. Zhu、Robert T. Fremeau、Bryan D. Moyer

  DOI：10.1124/jpet.116.239590

  日期：2017.7

  the voltage-gated sodium channel NaV1.7 represent a promising avenue for the development of new chronic pain therapies. We generated a small molecule atropisomer quinolone sulfonamide antagonist AMG8379 and a less active enantiomer AMG8380. Here we show that AMG8379 potently blocks human NaV1.7 channels with an IC50 of 8.5 nM and endogenous tetrodotoxin (TTX)-sensitive sodium channels in dorsal root ganglion

  电压门控钠通道NaV1.7的有效和选择性拮抗剂代表了开发新的慢性疼痛疗法的有希望的途径。我们生成了小分子阻转异构体喹诺酮磺酰胺拮抗剂AMG8379和活性较低的对映异构体AMG8380。在这里，我们显示在全细胞膜片钳电生理测定中，AMG8379有效阻断人NaV1.7通道，IC50为8.5 nM，内源性河豚毒素（TTX）敏感的钠通道在背根神经节（DRG）神经元中，IC50为3.1 nM。使用电压协议来询问处于部分未激活状态的通道。AMG8379的选择性是其他NaV家族成员的100到1000倍，包括肌肉中表达的NaV1.4和心脏中表达的NaV1.5，以及DRG神经元中具有TTX耐药性的NaV通道。使用离体小鼠皮肤神经制剂，AMG8379以时间依赖性和剂量依赖性方式阻断了C纤维中机械诱导的动作电位放电。AMG8379同样降低了热诱导C纤维尖峰的频率，而AMG8380既不影响机械响应也不影响热响应。在多个NaV1
• Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US09212182B2

  公开（公告）日：2015-12-15

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是钠通道的抑制剂，特别是Nav1.7。这些化合物对于治疗与钠通道活性相关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒，是有用的。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• CYCLOBUTYL DIHYDROQUINOLINE SULFONAMIDE COMPOUNDS
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20210387978A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The present invention provides a cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compound of Formula (I), an enantiomer, diastereoisomer, atropisomer thereof, a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that inhibits voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders, cough, and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention. Also further provided is an atropi-selective preparation of said compounds of Formula (I), and intermediate thereof.

  本发明提供了一种公式（I）的环丁基二氢喹啉磺胺化合物，其对电压门控钠通道，特别是Nav1.7具有抑制作用的对映体、顺反异构体、对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。这些化合物对治疗与钠通道活性相关的疾病如疼痛障碍、咳嗽和瘙痒等方面具有用处。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。此外，还提供了一种选择性对映异构体的制备方法，以及该公式（I）化合物及其中间体。
• CYCLOPROPYL DIHYDROQUINOLINE SULFONAMIDE COMPOUNDS
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20210387977A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The present invention provides a compound of Formula (I): an enantiomer, diastereoisomer, atropisomer thereof, a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that inhibits voltage-gated sodium channels, in particular NaV1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders, cough, and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention. Also further provided is an atropi-selective preparation of said compounds of Formula (I), and intermediate thereof.

  本发明提供了一种式（I）的化合物：其对映体、异构体、异构体、混合物或其药学上可接受的盐，该化合物抑制电压门控钠通道，特别是NaV1.7。这些化合物对治疗与钠通道活性相关的疾病如疼痛障碍、咳嗽和瘙痒具有用处。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。还进一步提供了所述式（I）化合物的对映选择性制备以及其中间体。