亚胺培南母核 | 74288-40-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 亚胺培南母核
• 中文别名: 4-硝基苄基-(5R,6S)-6-[1R]-1-羟基乙基]-3,7-二酮-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯；碳青霉烯双环母核；BCK；亚胺母核；亚胺培南母核BCK
• 英文名称: 4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylate
• 英文别名: (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester；(4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate
• CAS: 74288-40-7
• 化学式: C₁₆H₁₆N₂O₇
• 分子量: 348.312
• InChiKey: YBIDYTOJOXKBLO-USLOAXSXSA-N

物化性质

• 熔点：
  108-110°C
• 沸点：
  601.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

亚胺培南

亚胺培南是一种广谱β-内酰胺抗生素，为白色至浅茶色结晶性粉末，不吸湿，略溶于水，微溶于甲醇。它通过抑制细菌细胞壁的合成来杀灭革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌，其中包括对其他抗生素耐药或不敏感的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌和脆弱拟杆菌。亚胺培南具有较好的耐酶性能，在与其他β-内酰胺类药物之间较少出现交叉耐药性。然而，由于其对人肾脱氢肽酶不稳定，需要与该酶抑制剂西司他丁钠合用。

西司他丁钠

西司他丁钠是一种特异性酶抑制剂，为无定形的类白色物质，有吸湿性，并极易溶于水或甲醇中。它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。

仅可静脉滴注

亚胺培南仅供静脉滴注使用。

比阿培南

比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素，为内盐白色或类白色的粉末。溶于水而不溶于一般的有机溶剂。它对肾脱氢肽酶更稳定，因此无需合用酶抑制剂。与亚胺培南相比，比阿培南在抗革兰氏阴性菌尤其是绿脓杆菌方面活性更强；对于需氧性的革兰阳性细菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与其相同。用于治疗由敏感细菌引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病导致的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎和妇科附件炎等。

培南类物质

亚胺培南、美罗培南、比阿培南、尔他培南、法罗培南均属于β-内酰胺类抗生素。它们的化学结构各异，包括亚胺培南母核、亚胺培南侧链和碳青霉烯主环；美罗培南母核4BMA及其1β-甲基碳青霉烯双环母核MAP（MVP）、中间体二苯氧基磷酰氯等化合物；比阿培南侧链以及合成主环用的b-内酰胺单环及其各种侧链或侧环，亚胺培南中间体硫霉素对--硝基苯甲酯盐酸盐(N—甲基吡咯烷酮溶剂化合物)。

美罗培南

美罗培南是一种对人体脱氢肽酶－1稳定的碳青霉烯类抗生素。它通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌、杀菌作用，并能透过细菌细胞壁，对大多数β-内酰胺酶稳定，与青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和性。因此，美罗培南对于需氧菌和厌氧菌均具有广谱抗菌活性，已广泛应用于治疗中重度呼吸道感染。

连续监测显示

连续10年的美罗培南年度敏感性(MYSTIC)的药敏监测表明，其对呼吸道重症感染常见病原菌持续保持良好的抗菌活性。2006年欧洲MYSTIC数据显示，肠杆菌科细菌对各种抗生素的敏感性依次为：美罗培南(98.9%) > 亚胺培南(97.9%) > 哌拉西林/他唑巴坦(83.4%)。对于铜绿假单胞菌，该检测结果显示美罗培南较亚胺培南的抗菌活性更好（78.0%对67.5%）。王辉等人的中国美罗培南敏感性监测(CMSS)最新数据显示，肠杆菌科细菌对于美罗培南的敏感率最高，为99.8%。

化学合成过程

亚胺培南和美罗培南从母核到成品反应过程复杂，涉及几十步化学反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  亚胺培南母核 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium chloride 、 zinc(II) chloride 三苯胂 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(1-phenylpyrazol-3-yl)-carbapen-2-em-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新的C-2取代的碳青霉烯衍生物。第四部分 五元杂芳族衍生物的合成及生物活性。

  摘要：

  （5R，6S）-6-[[（1R）-1-羟乙基] -2-杂环基卡宾-em-3 -em-3的合成，抑菌活性和对人脱氢肽酶-1（DHP-1）的稳定性描述了-碳氧基化物。在所研究的化合物中，1,5-二取代的吡唑-3-基和3-取代的异恶唑-5-基衍生物具有最佳的抗菌活性和对DHP-1的稳定性。它们对社区获得的呼吸道病原体特别有效，并且对DHP-1的稳定性优于美罗培南。

  DOI：

  10.7164/antibiotics.51.210
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰氧基氮杂环丁酮 在 盐酸 、 甲醇 、 dirhodium tetraacetate 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 生成 亚胺培南母核
  参考文献：
  名称：

  碳青霉烯类的催化不对称途径

  摘要：

  据报道，N-乙酰基硫霉素和表硫霉素 A 以其易于脱保护的形式高效合成，其中三个连续的立体中心在单个催化不对称氮杂环丁酮形成反应中建立。这些例子是合成 C-5/C-6顺式或反式碳青霉烯类的模板，独立控制 C-8 立体中心。已制备了各种天然碳青霉烯和潜在生物合成中间体的氧化和立体化学定义的氮杂环丁酮前体库，以促进碳青霉烯抗生素生物合成的研究。

  DOI：

  10.1021/ol901269d

文献信息

• Synthesis and Structure-activity Relationships of 1.BETA.-Methylcarbapenems with Quaternary Ammonium Side Chains.
  作者：KATSUYA ISHIKAWA、KATSUHIKO KOJIMA、MASAO MIYAUCHI、ROKURO ENDO、HIROSHI YASUDA、ISAO KAWAMOTO

  DOI：10.7164/antibiotics.51.757

  日期：——

  potent and well balanced antibacterial activity as well as high stability against dehydropeptidase-I. The in vivo potency of these two carbapenems was compared with that of meropenem. The structure-activity relationships leading to these carbapenems are also described.

  研究了在C-2位带有季铵基的1β-甲基卡巴姆的合成和抗菌活性。已经合成了两种类型的新碳青霉烯衍生物。这些1β-甲基卡巴ene，一种具有（2S，4S）-2- [1，1-二甲基-2-（1-哌嗪基）羰基]吡咯烷二-4-+++基硫基，另一种具有（2S）。 ，4S）-2-（4-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪并-1-基羰基）吡咯烷-4-基硫基显示出有效且均衡的抗菌活性，并且对脱氢肽酶-I具有很高的稳定性。将这两种碳青霉烯与美罗培南的体内效价进行了比较。还描述了导致这些碳青霉烯类的构效关系。
• Synthesis and Structure-activity Relationships of a Novel Oral Carbapenem, CS-834.
  作者：MASAO MIYAUCHI、ROKURO ENDO、MASAFUMI HISAOKA、HIROSHI YASUDA、ISAO KAWAMOTO

  DOI：10.7164/antibiotics.50.429

  日期：——

  We have studied an ester prodrug of a carbapenem to develop a potent orally active β-lactam antibiotic. A variety of 1β-methylcarbapenem derivatives have been synthesized. We have found that some derivatives having an amide group in the C-2 side chain show potent and well balanced antibacterial activities as well as high stability against dehydropeptidase-I. Oral absorption of derivatives has been optimized by modifying the C-3 ester promoiety. Pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(R)-5-oxopyrrolidin-3-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylate, CS-834, has been selected as the most promising compound for further evaluation.

  我们研究了一种碳青霉烯酯类前药，旨在开发一种强效的口服活性β-内酰胺抗生素。合成了一系列1β-甲基碳青霉烯衍生物。我们发现，一些在C-2侧链中含有酰胺基团的衍生物显示出强大的且平衡的抗菌活性，并且对脱氨�酶-I具有高稳定性。通过修饰C-3酯的前体部分，优化了衍生物的口服吸收。Pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-1-甲基-2-[(R)-5-氧代吡咯烷-3-基硫]-1-碳青霉烯-2-em-3-羧酸酯，CS-834，已被选为最具前景的化合物进行进一步评估。
• [EN] CEPHEM COMPOUNDS WITH LATENT REACTIVE GROUPS AND METHODS OF USING AND MAKING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CÉPHÈMES COMPRENANT DES GROUPES RÉACTIFS LATENTS ET MÉTHODES D'UTILISATION ET PROCÉDÉS DE FABRICATION DE CEUX-CI
  申请人：SUTTON LARRY D

  公开号：WO2020206381A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  The present application provides novel cephem, penem, and monobactam compounds that exhibit antibiotic activity against both Gram-negative and Gram-positive bacteria, as well as compositions comprising these compounds and methods of using these compounds and compositions to treat bacterial infections.

  本申请提供了新型头孢菌素、青霉素类和单环内酰胺化合物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均表现出抗生素活性，以及包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗细菌感染的方法。
• [EN] A NEW PROCESS FOR PREPARATION OF IMIPENEM<br/>[FR] NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'IMIPENEM
  申请人：CHOONGWAE PHARM CO

  公开号：WO2005056553A1

  公开（公告）日：2005-06-23

  Disclosed herein is a compound of Formula II below: 0H wherein R1 is a p-nitrobenzyl or p-methoxybenzyl, group; and R2 and R3 may be identical to or different from each other and are each independently a C1-6 alkyl or aryl group, or a derivative thereof, and a process for preparing the compound of Formula II. Further disclosed is a process for preparing imipenem of Formula I below: by using the compound of Formula II.

  本公开提供以下式子的化合物：0H，其中R1是对硝基苄基或对甲氧基苄基；R2和R3可以相同也可以不同，它们分别独立地是C1-6烷基或芳基，或其衍生物，并提供了制备上述式子化合物的方法。进一步公开了以下式子的亚胺培南的制备方法：使用上述式子的化合物。
• Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and
  申请人：Sankyo Company, Limited

  公开号：US05310735A1

  公开（公告）日：1994-05-10

  Carbapenem compounds of formula (I): ##STR1## in which: A is a fully saturated heterocyclic group, of which at least one ring atom is nitrogen; R.sup.1 is hydrogen or methyl; R.sup.2 is hydrogen or alkyl; R.sup.3 is hydrogen or a negative ion; Q is: (i) --B--N.sup.+ R.sup.8 R.sup.9 R.sup.10, where R.sup.8, R.sup.9 and R.sup.10 are alkenyl, alkynyl or optionally substituted alkyl, and B is alkylene or alkylidene.

  化合物的分子式（I）的碳青霉烯类化合物：其中：A是完全饱和的杂环基团，其中至少一个环原子为氮；R.sup.1是氢或甲基；R.sup.2是氢或烷基；R.sup.3是氢或负离子；Q为：（i）--B--N.sup.+ R.sup.8 R.sup.9 R.sup.10，其中R.sup.8，R.sup.9和R.sup.10为烯基，炔基或可选择取代的烷基，B为烷基或烷基亚胺。