依曲韦林 | 269055-15-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 依曲韦林
• 中文别名: 4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-溴-6-氨基]-4-嘧啶基氧基]-3,5-二甲基苯腈；伊曲韦林
• 英文名称: etravirine
• 英文别名: 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitrile；TMC125；ETR；ETV；intelence；4-({6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino]pyrimidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile；4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5 dimethylbenzonitrile；4-[6-amino-5-bromo-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile
• CAS: 269055-15-4
• 化学式: C₂₀H₁₅BrN₆O
• 分子量: 435.283
• InChiKey: PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  .265°C (dec.)
• 沸点：
  637.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.439 g/cm3
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

经肝脏CYP450酶系代谢：CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19。主要代谢物是通过二甲基苯腈部分甲基羟基化形成的，这些代谢物的活性保留不超过90%的依曲韦林。

Metabolized (in vitro) by the liver CYP450 enzymes: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19. The major metabolites formed by a methyl hydroxylation of the dimethylbenzonitrile moiety retained less than 90% of etravirine's activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶升高在服用依曲韦林的患者中比例较高，但超过正常上限5倍的增加只发生在2%到3%的患者中；如果患者同时感染丙型肝炎，这一比率可能会更高。在大多数研究中，依曲韦林治疗组的肝酶升高率与对照组相比没有差异。在大型临床试验以及开放获取研究中，没有报告因依曲韦林导致的临床上明显的肝损伤实例。 皮疹发生在10%到20%的服用依曲韦林的患者中，通常发生在治疗的前2到6周内，这一比率高于其他抗逆转录病毒方案或对照组，也是因不良事件停用依曲韦林的主要原因。在依曲韦林治疗期间出现的皮疹可能伴有其他超敏反应的迹象，包括史蒂文斯-约翰逊综合症和免疫过敏性肝炎。临床上明显的肝毒性很少见，但是已经向赞助商报告了一些伴有皮疹和超敏反应迹象的肝炎病例，其中一些已经导致死亡。这些病例的临床特征尚未详细描述。大多数由非核苷逆转录酶抑制剂引起的超敏性肝炎发生在治疗的前6周内，并伴有皮疹、发热、淋巴结病和嗜酸性粒细胞增多等免疫过敏表现。停药后通常可以迅速恢复，但可能会发生进行性致命的肝损伤实例。 可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤）。

Serum aminotransferase elevations occur in a high proportion of patients on etravirine therapy, but increases above 5 times the upper limit of normal occur in only 2% to 3% of patients; this rate may be higher in patients who have hepatitis C coinfection. In most studies, the rate of liver enzyme elevations was no different in etravirine treated than among in comparator arms. In large clinical trials as well as open access studies, there were no reported instances of clinically apparent liver injury attributed to etravirine. Skin rashes occur in 10% to 20% of patients on etravirine usually during the first 2 to 6 weeks of therapy, and this rate is higher than with other antiretroviral regimens or comparator arms and is the major reason for discontinuation of etravirine because of adverse events. The skin rash during etravirine therapy can be accompanied by other signs of hypersensitivity including Stevens Johnson Syndrome and immunoallergic hepatitis. Clinically apparent hepatotoxicity is rare, but cases of hepatitis accompanying rash and signs of hypersensitivity have been reported to the sponsor, some of which have resulted in fatalities. The clinical features of these cases have not been described in detail. Most cases of hypersensitivity hepatitis due to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors arise during the first 6 weeks of therapy and are accompanied by immunoallergic manifestations such as rash, fever, lymphadenopathy and eosinophilia. Recovery is usually prompt after discontinuation, but progressive fatal instances of liver injury can occur. Likelihood score: D (possible cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：依曲韦林

Compound:etravirine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

最大口服吸收在2.5-4小时内达到。口服兰尼替丁或奥美拉唑的伴随使用，这两种药物都能降低胃酸，不影响吸收。空腹条件下的给药与餐后给药相比，系统暴露（AUC）降低了近50%。

Maximum oral absorption is achieved in 2.5-4 hours. Absorption is unaffected by the concomitant use of oral ranitidine or omeprazole, which decrease gastric acidity. Administration under fasting conditions resulted in a near 50% decrease in systemic exposure (AUC) when compared to administration after a meal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在服用800毫克放射性标记的依曲韦林后，发现93.7%通过粪便排出，其中81.2%至86.4%未发生改变。1.2%的剂量通过肾脏排出，发生了变化。依曲韦林可通过透析（血液透析）清除。

After a 800mg dose of radio-labelled etraverine, 93.7% was found to undergo fecal elimination, with 81.2% - 86.4% eliminated unchanged. 1.2% of the dose was renally eliminated, changed. Etravirine is dialyzable (hemodialysis).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

etravirine在人体内除了血浆外的分布尚未评估。

Distribution of etravirine into compartments other than plasma has not been evaluated in humans.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

依曲韦林通过肾脏的清除率可以忽略不计（<1.2%），因此在肾功能损害的患者中不需要调整剂量。在乙型肝炎和/或合并感染的患者中，清除率有所降低，然而，依曲韦林的安全资料显示不需要调整剂量。

Renal clearance of etravirine is negligible (<1.2%), thus no dose adjustments are required in patients with renal impairment. Clearance is shown to be reduced in patients with Hepatitis B and/or co-infection, however, the safety profile of etravirine does not call for dosage adjustments.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P273,P301+P312,P330
• 危险性描述：
  H302,H413
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

治疗HIV的药物

依曲韦林（Etravirine，TMC125）是一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），用于治疗HIV。

生物活性

依曲韦林对野生型HIV-1高度有效，EC50值在1.4 nM至4.8 nM之间，并且对HIV-2也表现出一定的活性，EC50为3.5 μM。此外，TMC125还抑制了一系列的HIV-1 M型亚基和循环重组形式以及O型病毒。

靶点

Target	Value
逆转录酶

体外研究

依曲韦林（Etravirine，TMC125，R-165335）是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，用于治疗HIV。

体内研究

依曲韦林对抗性发展具有高的基因屏障。在IIb期试验中，多次治疗的患者中包括感染耐NNRTIs和耐蛋白酶抑制剂(PIs)病毒的患者，TMC125对现有NNRTIs耐药的HIV具有活性，并且与对照组具有相似的耐受性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依曲韦林 在 磷酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 etravirine phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMORPHS OF ETRAVIRINE AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
  [FR] FORMES POLYMORPHES D'ÉTRAVIRINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  公开号：

  WO2010131118A3
• 作为产物：
  描述：

  4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile hydrobromide 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 依曲韦林
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMORPHS OF ETRAVIRINE AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
  [FR] FORMES POLYMORPHES D'ÉTRAVIRINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  公开号：

  WO2010131118A3

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] AZADECALIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZADÉCALINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DU VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：VIIV HEALTHCARE UK (NO 5) LTD

  公开号：WO2018002848A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and methods of use are set forth. In particular, azadecaline derivatives that possess unique antiviral activity are provided as HIV maturation inhibitors, as represented by compounds of Formula (I). These compounds are useful for the treatment of HIV and AIDS.

  具有药物和生物影响特性的化合物，其药物组合物和使用方法已列出。具体来说，提供了具有独特抗病毒活性的阿扎德卡林衍生物，作为HIV成熟抑制剂，如化合物(I)的公式所代表的那样。这些化合物对于治疗HIV和艾滋病是有用的。