地拉罗司 | 201530-41-8

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗贫血药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 地拉罗司
• 中文别名: 去铁斯若；4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸
• 英文名称: deferasirox
• 英文别名: 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid；4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid；Dfx；ICL670；Exjade；4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]-triazole-1-yl]benzoic acid
• CAS: 201530-41-8
• 化学式: C₂₁H₁₅N₃O₄
• mdl: MFCD09751362
• 分子量: 373.368
• InChiKey: BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  260-2620C
• 沸点：
  672.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(10mg/ml)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethanol
• 蒸汽压力：
  1.67X10-13 mm Hg at 25 °C (est)
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 1.4X10-17 atm-cu m/mol at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa1 = 4.57; pKa2 = 8.71; pKa3 = 10.56

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏。在人体中，去铁胺的CYP450催化（氧化）代谢似乎较少（约占8%）。葡萄糖苷酸化是去铁胺的主要代谢途径，随后通过胆汁排泄。

Hepatic. CYP450-catalyzed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%). Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion.

来源:DrugBank

代谢

去铁酸是一种用于治疗铁过载疾病（例如β-地中海贫血和输血引起的铁过载）的药物。它通过鳌合体内的铁来减少铁的积累，从而防止进一步的器官损伤。去铁酸的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化，随后通过胆汁排出体外。在肠道中，葡萄糖醛酸化物可能会发生去结合，并随后被重新吸收（肠肝循环）。去铁酸主要由UGT1A1酶进行葡萄糖醛酸化，其次是由UGT1A3酶。CYP450酶催化的（氧化性）代谢在人类中似乎较少（大约8%）。

Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion. Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur. Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3. CYP450-catalyzed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

肾脏排泄仅占剂量的8%，主要包括葡萄糖苷酸M6。细胞色素450酶的氧化代谢产生M1[5-羟基（OH）去铁胺，可能是通过CYP1A]和M4（5'-OH去铁胺，通过CYP2D6）的比例较小（分别占剂量的6%和2%）。直接和间接的证据表明，去铁胺的主要代谢途径是通过葡萄糖苷酸化生成代谢物M3（酰基葡萄糖苷酸）和M6（2-O-葡萄糖苷酸）。

... Renal excretion was only 8% of the dose and included mainly the glucuronide M6. Oxidative metabolism by cytochrome 450 enzymes to M1 [5-hydroxy (OH) deferasirox, presumably by CYP1A] and M4 (5'-OH deferasirox, by CYP2D6) was minor (6 and 2% of the dose, respectively). Direct and indirect evidence indicates that the main pathway of deferasirox metabolism is via glucuronidation to metabolites M3 (acyl glucuronide) and M6 (2-O-glucuronide).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

... deferasirox的代谢包括在羧酸基团（酰基葡萄糖苷酸M3）和酚羟基上的葡萄糖苷酸化，以及在一定程度上，细胞色素P450催化的羟基化。两种羟基代谢物（M1和M2）被给予大鼠，并显示在体内对铁的消除没有实质性贡献。

... Metabolism /of deferasirox/ included glucuronidation at the carboxylate group (acyl glucuronide M3) and at phenolic hydroxy groups, as well as, to a lower degree, cytochrome P450-catalyzed hydroxylations. Two hydroxylated metabolites (M1 and M2) were administered to rats and were shown not to contribute substantially to iron elimination in vivo.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在大规模的临床试验中，使用去铁胺的患者中，有6%的患者血清转氨酶水平升高超过正常上限的5倍（ULN），其中1%到2%的患者因此停止了药物治疗。此外，还有几份单个病例报告显示，在去铁胺治疗期间出现了临床明显的肝损伤，这些损伤通常是严重的，偶尔是致命的。急性肝损伤的出现时间从开始使用去铁胺后的几天到几年不等，但大多数病例发生在1到3个月内。肝损伤的模式通常是肝细胞型或混合型，血清转氨酶水平显著升高。免疫过敏和自身免疫特征缺失。一旦停止使用去铁胺，恢复通常很快，但有些病例与进行性肝损伤和肝衰竭有关。由于铁过载的患者通常有潜在的肝脏疾病，叠加的急性肝细胞损伤可能会导致急性肝衰竭的风险增加。去铁胺对肝毒性有黑框警告，并建议定期监测血清胆红素和转氨酶水平。

In large clinical trials of deferasirox, elevations in serum aminotransferase levels above 5 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 6% of patients and led to drug discontinuation in 1% to 2%. In addition, there have been several single case reports of clinically apparent liver injury arising during deferasirox therapy which was often severe and occasionally fatal. The onset of acute liver injury ranged from a few days to severak years after starting deferasirox but most cases occurred within 1 to 3 months. The pattern of liver injury was typically hepatocellular or mixed with prominent elevations in serum aminotransferase levels. Immunoallergic and autoimmune features were absent. Recovery was usually rapid once deferasirox was stopped, but some cases were associated with progressive liver injury and hepatic failure. Because patients with iron overload often have underlying liver disease, a superimposed acute hepatocellular injury may result in an increased risk of acute liver failure. Deferasirox has a boxed warning regarding hepatotoxicity and regular monitoring of serum bilirubin and aminotransferase levels is recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

德拉斯irox组合

Compound:deferasirox

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

悬浮口服片的绝对生物利用度（AUC）为70%，与静脉注射相比。

The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox tablets for oral suspension is 70% compared to an intravenous dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

去铁胺和其代谢物主要通过粪便排出（剂量的84%）。去铁胺和其代谢物通过肾脏排出的量很少（给药剂量的8%）。

Deferasirox and metabolites are primarily (84% of the dose) excreted in the feces. Renal excretion of deferasirox and metabolites is minimal (8% of the administered dose).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

14.37 ± 2.69 升

14.37 ± 2.69 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

Exjade 口服给药后吸收，达到最高血浆浓度（tmax）的中位数时间约为1.5-4小时。在单次给药和稳态条件下，去铁胺的Cmax和AUC随剂量增加而近似线性增加。多次给药后，去铁胺的暴露量增加了1.3-2.3倍的积累因子。去铁胺悬浮片的绝对生物利用度（AUC）为70%，与静脉给药相比。当与餐同服时，去铁胺的生物利用度（AUC）会不同程度地增加。

Exjade is absorbed following oral administration with median times to maximum plasma concentration (tmax) of about 1.5-4 hours. The Cmax and AUC of deferasirox increase approximately linearly with dose after both single administration and under steady-state conditions. Exposure to deferasirox increased by an accumulation factor of 1.3-2.3 after multiple doses. The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox tablets for oral suspension is 70% compared to an intravenous dose. The bioavailability (AUC) of deferasirox was variably increased when taken with a meal.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

当前研究评估了单次口服375毫克去铁酮片的绝对生物利用度，与静脉输注130毫克去铁酮进行比较。由于这是首次使用去铁酮静脉（IV）制剂的人体研究，因此在主要研究阶段之前，先在3名受试者中以较低剂量（65毫克）进行了预试验阶段，以评估静脉制剂的安全性及耐受性。主要研究阶段包括17名健康男性志愿者。在每次治疗后测量去铁酮的血浆浓度，并确定了包括绝对口服生物利用度在内的药代动力学参数。去铁酮片的绝对口服生物利用度为70%（90%置信区间，62%-80%）。去铁酮的特征是血浆清除率低，为3.53（+/- 0.87）L/小时。确定了去铁酮在稳态下的小体积分布（V(ss)）为14.37（+/-2.69 L），表明组织分布低。

... The current study evaluated the absolute bioavailability of a single 375-mg oral dose of deferasirox administered in the form of tablets compared with a 130-mg intravenous infusion of deferasirox. Since this was a first-in-man study using the deferasirox intravenous (IV) formulation, the safety and tolerability of the IV formulation was evaluated in a pilot phase with a lower dose (65 mg) in 3 subjects prior to the main phase. The main study phase consisted of 17 healthy male volunteers. Plasma concentrations of deferasirox were measured following each treatment, and pharmacokinetic parameters including absolute oral bioavailability were determined. Absolute oral bioavailability of the deferasirox tablets was 70% (90% confidence interval, 62%-80%). Deferasirox was characterized as having a low plasma clearance of 3.53 (+/- 0.87) L/hr. A small volume of distribution of deferasirox at steady state (V(ss)) of 14.37 (+/-2.69 L) was determined, indicating a low tissue distribution.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

合成路线

药理作用 DFS具有多种药理作用，包括抗真菌、抗细胞增殖、抗疟疾以及抗氧化应激损伤和抗细胞毒诱导细胞凋亡。

<b>1. DFS与真菌感染</b>
<a href=https://www.molaid.com/MS_4757 target="_blank">铁</a>是真菌生长的重要物质。<a href=https://www.molaid.com/MS_4757 target="_blank">铁</a><a href=https://www.molaid.com/MS_325600 target="_blank">螯合剂</a>通过去除真菌所需的<a href=https://www.molaid.com/MS_4757 target="_blank">铁</a>，从而达到治疗真菌感染的效果。

<b>2. DFS与细胞增殖</b>
<a href=https://www.molaid.com/MS_4757 target="_blank">铁</a>在细胞增殖中扮演重要角色，因此DFS可能具有抑制细胞增殖的特性，可作为抗癌药物用于肿瘤治疗。

药代动力学 DFS是一种三齿铁螯合剂，能与铁离子结合并从粪便排出。它在血浆中持续存在，减少非转铁蛋白结合铁的水平，并通过葡萄糖苷酸化代谢生成代谢产物。

不良反应 大剂量使用DFS可导致胃肠道症状（15%）和皮疹（11%），但很少因这些副作用而中断治疗。肾功能不全患者肌酐水平可能升高，多数情况下不会引发肾脏疾病进展。

<1%的患者可能出现听觉障碍或眼部疾病，建议定期进行听力检查和裂隙灯、眼底检查。中国地贫患者的常见不良反应包括皮疹、腹痛、腹泻等，但大多数轻微且未发现严重反应。

<a href=https://www.molaid.com/MS_48959 target="_blank">地拉罗司</a>可能导致肾损伤及胃肠道出血，在晚期恶性血液病患者中可能致命。治疗过程中需定期监测肝功能，出现异常应及时调整用药或停药。

应用 1. 治疗Fanconi综合症引起的可逆性肾功能不全。 2. 用于继发性血色病的治疗。 3. 治疗迟发性皮肤卟啉病。 4. 治疗骨髓增生异常综合征。 5. 治疗2岁及以上慢性贫血患者因输血导致的铁过载。

注意事项 对地拉罗司过敏者禁用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地拉罗司 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  通过与线粒体靶向的（（I）配合物参与代谢和铁稳态来重新编码癌症表观基因组。

  摘要：

  癌细胞的发展和恶性与表观基因组的变化密切相关。在这项工作中，线粒体靶向铼（I）复合物（DFX-e3中），整合临床铁螯合剂地拉罗司（DFX），已设计。通过将铁迁移到线粒体并改变与表观遗传修饰相关的关键代谢物种，DFX-Re3可以提高组蛋白，DNA和RNA的甲基化水平。因此，DFX‐Re3会影响与凋亡，RNA聚合酶和T细胞受体信号通路相关的事件。最后，显示DFX‐Re3诱导免疫原性凋亡细胞死亡并在体内表现出有效的抗肿瘤活性。这项研究为新型表观遗传药物的设计提供了一种新方法，该药物可以通过干预线粒体代谢和铁稳态来重新编码癌症表观基因组。

  DOI：

  10.1002/anie.202008624
• 作为产物：
  描述：

  deferasirox methylamine salt 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 地拉罗司
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING 4-[3, 5-BIS (2-HYDROXYPHENYL)-LH-L, 2, 4- TRIAZOL-I-YL] BENZOIC ACID AND ITS AMINE SALTS
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'UN COMPOSÉ ACIDE 4-[3,5-BIS(2-HYDROXYPHÉNYL)- 1 H- 1,2,4-TRIAZOL- 1 -YL]BENZOÏQUE ET DE SES SELS D'AMINE

  摘要：

  公开号：

  WO2011021218A3
• 作为试剂：
  描述：

  2-(2-羟基苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮 、 4-肼基苯甲酸 、 乙醇 、 potassium hydrogensulfate 在 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 solution 、 双氧水 、 地拉罗司 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 7.17h， 生成 地拉罗司
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF DEFERASIROX

  摘要：

  本发明提供了一种改进的Deferasirox（化学式（I））制备工艺。

  公开号：

  US20140039199A1

文献信息

• [EN] NOVEL HEPCIDIN MIMETICS AND USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX MIMÉTIQUES D'HEPCIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：BAYER HEALTHCARE LLC

  公开号：WO2018128828A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  The present invention relates to novel peptides acting as hepcidin mimetics, as well as analogues and derivatives thereof. The invention further relates to compositions comprising the peptides of the present invention, and to the use of the peptides in the prophylaxis and treatment of hepcidin-associated disorders, including prophylaxis and treatment of iron overload diseases such as hemochromatosis, iron-loading anemias such as thalassemia, and diseases being associated with ineffective or augmented erythropoiesis, as well as further related conditions and disorders described herein.

  本发明涉及作为赫普西定类似物的新型肽，以及其类似物和衍生物。该发明还涉及包含本发明肽的组合物，以及在预防和治疗赫普西定相关疾病中使用这些肽，包括预防和治疗铁过载疾病如血色病、铁负荷性贫血如地中海贫血，以及与效率低下或增强的红细胞生成相关的疾病，以及本文所述的进一步相关病症和疾病。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• TARGETED IONOPHORE-BASED METAL DELIVERY
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US20200113937A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  The present disclosure provides ionophore compounds, which are useful for facilitating delivery of a metal ion to a cell, tissue or organ of interest. The present disclosure provides compositions comprising the subject ionophore compounds. The present disclosure provides methods of delivering a metal ion intracellularly to a target cell. The present disclosure also provides methods of treating a condition associated with a metal deficiency in an individual.

  本公开提供离子载体化合物，用于促进金属离子传递至感兴趣的细胞、组织或器官。本公开提供包含所述离子载体化合物的组合物。本公开提供将金属离子胞内传递至靶细胞的方法。本公开还提供治疗个体金属缺乏相关病症的方法。
• [EN] 1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND DEGRADERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS DE 1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE EN TANT QU'ANTAGONISTES ET AGENTS DE DÉGRADATION SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DES ŒSTROGÈNES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015092634A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to compounds of formula (I) in which n, R1, R2, R3, R4and R5 are as defined in the claims; capable of being both potent antagonists and degraders of estrogen receptors. Also described is a process for the preparation of compounds of the invention, and the invention further provides pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with aberrant estrogen receptor activity.

  本发明涉及式(I)化合物，其中n、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求所述；能够作为雌激素受体的强效拮抗剂和降解剂。还描述了制备本发明化合物的方法，并且本发明进一步提供了包含该化合物的药物制剂以及使用该化合物和组合物管理与异常雌激素受体活性相关疾病或失调的方法。
• Divergent Ritter-type amination <i>via</i> photoredox catalytic four-component radical-polar crossover reactions
  作者：Sheng-Qiang Guo、Hui-Qing Yang、Ai-Lian Wang、Yu-Zhen Jiang、Guo-Qiang Xu、Yong-Chun Luo、Zhao-Xu Chen、Peng-Fei Xu

  DOI：10.1039/d1gc03048e

  日期：——

  A green and practical divergent Ritter-type amination via a photoredox catalytic four-component radical-polar crossover process was developed. This versatile protocol presents a modular and powerful strategy to access functionalized β-sulfonyl imides and imines under mild conditions from readily available and stable substrates with high atom-, step- and redox economy. We manipulated carboxylic acids

  通过光氧化还原催化四组分自由基 - 极性交叉过程开发了一种绿色且实用的发散 Ritter 型胺化。这种多功能协议提出了一种模块化和强大的策略，可以在温和的条件下从具有高原子、步进和氧化还原经济性的现成且稳定的底物中获取功能化的β-磺酰亚胺和亚胺。我们操纵羧酸和苯并三唑来精确攻击腈离子而不是碳正离子，从而防止了光催化反应的许多复杂副反应。此外，药物和天然产物衍生物的后期修饰进一步证明了这种不同的 Ritter 反应的合成效用。