埃罗替尼中间体 | 236750-65-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 埃罗替尼中间体
• 中文别名: 4,5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈；4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯腈
• 英文名称: 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile
• CAS: 236750-65-5
• 化学式: C₁₃H₁₆N₂O₆
• 分子量: 296.28
• InChiKey: JNNCLIICKUIURH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  459.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2926909090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在2-8°C的环境中，并保持干燥和密封。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃罗替尼中间体 在 sodium dithionite 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 埃罗替尼
  参考文献：
  名称：

  通过苯基苯甲脒中间体的闭环反应合成酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的改进收敛方法

  摘要：

  已经开发了一种改进的收敛和经济的方法，用于合成厄洛替尼、4-苯胺基喹唑啉和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。由合适的 2-氨基苄腈中间体和 3-乙炔基苯胺形成该 4-苯胺基喹唑啉的最后两个步骤进行了改进，并在简单的一锅反应中进行。研究并确定从合适的甲脒中间体和 3-乙炔基苯胺形成厄洛替尼的闭环机制通过形成苯基苯甲脒中间体进行，而不是涉及早先报道的 Dimroth 重排。首次分离并表征了新的苯甲脒中间体。

  DOI：

  10.5012/bkcs.2011.32.3.909
• 作为产物：
  描述：

  原儿茶酸 在 四磷十氧化物 、 水 、 硝酸 、 四丁基碘化铵 、 potassium carbonate 、 尿素 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 埃罗替尼中间体
  参考文献：
  名称：

  通过苯基苯甲脒中间体的闭环反应合成酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的改进收敛方法

  摘要：

  已经开发了一种改进的收敛和经济的方法，用于合成厄洛替尼、4-苯胺基喹唑啉和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。由合适的 2-氨基苄腈中间体和 3-乙炔基苯胺形成该 4-苯胺基喹唑啉的最后两个步骤进行了改进，并在简单的一锅反应中进行。研究并确定从合适的甲脒中间体和 3-乙炔基苯胺形成厄洛替尼的闭环机制通过形成苯基苯甲脒中间体进行，而不是涉及早先报道的 Dimroth 重排。首次分离并表征了新的苯甲脒中间体。

  DOI：

  10.5012/bkcs.2011.32.3.909

文献信息

• Convergent Approach for Commercial Synthesis of Gefitinib and Erlotinib
  作者：Venkateshappa Chandregowda、Gudapati Venkateswara Rao、Goukanapalli Chandrasekara Reddy

  DOI：10.1021/op700054p

  日期：2007.9.1

  An efficient, economical and large-scale convergent synthesis of epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitors gefitinib (1, Iressa) and erlotinib (2, Tarceva) approved by U.S. FDA for the treatment of non-small-cell lung cancer is described. The formation of 4-anilinoquinazolines are achieved in a simple one-pot reaction of suitable formamidine intermediates and substituted anilines

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（1，Iressa）和厄洛替尼（2，Tarceva）由美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的有效，经济和大规模的合成方法。通过适当的甲am中间体和取代的苯胺的简单的一锅反应（包括Dimroth重排）可以实现4-苯胺基喹唑啉的形成，从而避免了需要大量实验投入的喹唑啉4（3 H）-中间体的制备。使用该方法，我们从4-甲氧基-5- [3-（4-（吗啉基）丙氧基] -2-硝基苄腈（3）制备了总收率为66％的候选药物1，从4,5-获得了63％的总收率为2以克为单位的双（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲腈（6）。
• 一种盐酸厄洛替尼的合成方法
  申请人：盐城师范学院

  公开号：CN106957274A

  公开（公告）日：2017-07-18

  本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈；(2)第二工段：3,4‑二羟基苯甲腈的合成；(3)第三工段：3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成；(4)第四工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈的合成；(5)第五工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐的合成；(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成。该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。
• 埃罗替尼的制备方法
  申请人：中国科学院广州生物医药与健康研究院

  公开号：CN104945332B

  公开（公告）日：2017-10-17

  本发明公开了一种埃罗替尼的制备方法，属于药物制备技术领域。该制备方法中，以4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑2‑硝基苯腈为原料，经还原，水解所得到的中间体2‑胺基‑4,5‑二（2‑甲氧基乙氧基）苯甲酰胺直接与原甲酸三乙酯关环得到埃罗替尼关键中间体6,7‑二（2‑甲氧基乙氧基）‑3H‑喹唑啉‑4‑酮，该喹唑啉的氯代产物与间胺基苯乙炔反应，得到埃罗替尼。本发明的制备方法，不但克服了传统合成方法中硝基还原使用昂贵催化剂，以及环合时温度较高的缺陷，还避免经过甲脒中间体，缩短反应步骤，降低反应成本，提高产率。并且该制备方法中所有的反应条件均很温和，特别适合于工业化生产。
• PROCESS FOR PREPARING STABLE POLYMORPHIC FORM OF ERLOTINIB HYDROCHLORIDE
  申请人：Singh Nikhil Amar

  公开号：US20140121373A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  The present invention discloses an improved and efficient process for preparing Erlotinib hydrochloride suitable as a cancer drug.

  本发明公开了一种改进和高效的制备厌氧替尼盐酸盐的方法，适用于作为一种抗癌药物。
• Novel 4-arylaminoquinazoline derivatives with ( E )-propen-1-yl moiety as potent EGFR inhibitors with enhanced antiproliferative activities against tumor cells
  作者：Li Chen、Yaling Zhang、Juan Liu、Weijia Wang、Xiabing Li、Lijun Zhao、Wei Wang、Baolin Li

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.06.023

  日期：2017.9

  double mutant epidermal growth factor receptor (EGFR), but also showed potent inhibitory activity against wild type EGFR (IC50 = 20.72 nM). The result of molecular docking with EGFR suggested the binding mode of 6e was similar to gefitinib, but different from lapatinib. Additionally, western blot analysis showed that 6e inhibited the phosphorylation of EGFR and its downstream signaling proteins in lung

  设计，合成了一系列具有（E）-丙烯-1-基部分的新型4-苯胺基喹唑啉衍生物，并对其体外生物活性进行了评估。大多数化合物对包括A431，A549，NCI-H1975和SW480细胞在内的所有测试肿瘤细胞系均表现出高度抗增殖活性。尤其是，化合物6e不仅对测试的四种表达野生型或L858R / T790M双突变表皮生长因子受体（EGFR）的肿瘤细胞系（IC 50分别为1.35、8.83、5.53和6.08μM）表现出强大的抗增殖活性，但也显示出对野生型EGFR（IC 50 = 20.72 nM）。与EGFR分子对接的结果表明6e的结合模式与吉非替尼相似，但与拉帕替尼不同。此外，蛋白质印迹分析表明6e抑制了肺癌细胞中EGFR及其下游信号蛋白的磷酸化。这项工作对于开发针对EGFR的新系列酪氨酸激酶抑制剂可能是非常有用的起点。