埃罗替尼 | 183321-74-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 埃罗替尼
• 中文别名: ERLO锡IB；N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺；4-喹唑啉胺,N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)；厄洛替尼；伊诺替尼；埃罗替尼及其中间体(研发)；埃罗替尼单体
• 英文名称: erlotinib
• 英文别名: N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine；Tarceva；N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine；OSI-774；[6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine；4-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline；erlotinib hydrochloride；CP-358774
• CAS: 183321-74-6
• 化学式: C₂₂H₂₃N₃O₄
• 分子量: 393.442
• InChiKey: AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  159-160 °C
• 沸点：
  553.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  7.06X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 5.18 (benzylimine) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

代谢发生在肝脏中。体外细胞色素P450代谢实验表明，厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，其次通过CYP1A2代谢，以及额外的肝外同型物CYP1A1。

Metabolism occurs in the liver. In vitro assays of cytochrome P450 metabolism showed that erlotinib is metabolized primarily by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2, and the extrahepatic isoform CYP1A1.

来源:DrugBank

代谢

埃罗替尼是一种口服活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，本研究在健康男性志愿者单次口服给予(14)C-埃罗替尼盐酸盐（相当于100毫克游离碱基，大约91微居里/受试者）后，对其代谢和排泄进行了研究... 在血浆中，未改变的埃罗替尼是主要的循环成分，药理活性代谢物M14约占循环中总放射活性的5%。埃罗替尼的三种主要生物转化途径是侧链的O-去甲基化随后氧化为羧酸，M11（剂量的29.4%）；乙炔基团的氧化为羧酸，M6（21.0%）；以及芳香环的羟基化形成M16（9.6%）。此外，M6的O-去甲基化形成M2，侧链的O-去甲基化形成M13和M14，以及氧化代谢物与葡萄糖醛酸（M3、M8和M18）和硫酸（M9）的结合在埃罗替尼的代谢中起着次要作用。在尿液和粪便中回收到的总放射性中，已识别的代谢物占超过90%。在人体中观察到的代谢物与在大鼠和狗等毒性物种中发现的代谢物相似。

Metabolism and excretion of erlotinib, an orally active inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, were studied in healthy male volunteers after a single oral dose of (14)C-erlotinib hydrochloride (100-mg free base equivalent, approximately 91 microCi/subject)... In plasma, unchanged erlotinib represented the major circulating component, with the pharmacologically active metabolite M14 accounting for approximately 5% of the total circulating radioactivity. Three major biotransformation pathways of erlotinib are O-demethylation of the side chains followed by oxidation to a carboxylic acid, M11 (29.4% of dose); oxidation of the acetylene moiety to a carboxylic acid, M6 (21.0%); and hydroxylation of the aromatic ring to M16 (9.6%). In addition, O-demethylation of M6 to M2, O-demethylation of the side chains to M13 and M14, and conjugation of the oxidative metabolites with glucuronic acid (M3, M8, and M18) and sulfuric acid (M9) play a minor role in the metabolism of erlotinib. The identified metabolites accounted for >90% of the total radioactivity recovered in urine and feces. The metabolites observed in humans were similar to those found in the toxicity species, rats and dogs.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

厄洛替尼已知的人类代谢物包括厄洛替尼M14。

Erlotinib has known human metabolites that include Erlotinib M14.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶水平升高在胰腺癌和肺癌厄洛替尼治疗期间很常见，至少有10%的患者的转氨酶值会超过正常上限的5倍。然而，类似的ALT（谷丙转氨酶）升高率也可能出现在其他类似的抗肿瘤治疗方案中。这些异常通常是无症状的，并且是自限性的，但可能需要调整剂量或停药（案例1）。此外，还有罕见报道称厄洛替尼治疗导致临床上明显的肝损伤。发病时间通常在开始治疗后的几天或几周内，肝损伤可能很严重，文献中至少有十几例致命的实例。损伤的发作可能是突然的，血清酶升高的模式通常是肝细胞型（案例2）。免疫过敏特征（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）并不常见，尚未报道有自身抗体的形成。建议在治疗期间常规监测肝功能。在原有肝硬化或因肝肿瘤负担导致的肝功能损害的患者中，临床上显著肝损伤和肝衰竭的发生率增加。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during erlotinib therapy of pancreatic and lung cancers, and values above 5 times the upper limit of normal occur in at least 10% of patients. Similar rates of ALT elevations, however, can occur with comparable antineoplastic regimens. The abnormalities are usually asymptomatic and self-limited, but may require dose adjustment or discontinuation (Case 1). In addition, there have been rare reports of clinically apparent liver injury attributed to erlotinib therapy. The time to onset is typically within days or weeks of starting therapy, and the liver injury can be severe, there being at least a dozen fatal instances reported in the literature. The onset of injury can be abrupt and the pattern of serum enzyme elevations is usually hepatocellular (Case 2). Immunoallergic features (rash, fever and eosinophilia) are not common and autoantibody formation has not been reported. Routine monitoring of liver tests during therapy is recommended. The rate of clinically significant liver injury and hepatic failure is increased in patients with preexisting cirrhosis or hepatic impairment due to liver tumor burden.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：埃罗替尼

Compound:erlotinib

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

厄洛替尼口服给药后大约有60%被吸收，食物能显著提高其生物利用度，几乎达到100%。药后4小时达到血浆峰值。厄洛替尼的溶解度取决于pH值，随着pH值的升高，溶解度降低。吸烟也会降低厄洛替尼的暴露量。

Erlotinib is about 60% absorbed after oral administration and its bioavailability is substantially increased by food to almost 100%. Peak plasma levels occur 4 hours after dosing. The solubility of erlotinib is pH dependent. Solubility decreases pH increases. Smoking also decrease the exposure of erlotinib.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服100毫克剂量后，91%的剂量被回收，其中83%在粪便中（1%的剂量为未改变的父母化合物）和8%在尿液中（0.3%的剂量为未改变的父母化合物）。

Following a 100 mg oral dose, 91% of the dose was recovered in which 83% was in feces (1% of the dose as unchanged parent compound) and 8% in urine (0.3% of the dose as unchanged parent compound).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积 = 232 升

Apparent volume of distribution = 232 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

吸烟者的埃罗替尼清除率高出24%。

Smokers have a 24% higher rate of erlotinib clearance.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

厄洛替尼口服给药后大约有60%被吸收，食物能显著提高其生物利用度，几乎达到100%。药峰浓度在服药后4小时出现。厄洛替尼的溶解度取决于pH值，随着pH值的增加，厄洛替尼的溶解度降低。

Erlotinib is about 60% absorbed after oral administration and its bioavailability is substantially increased by food to almost 100%. Peak plasma levels occur 4 hours after dosing. The solubility of erlotinib is pH dependent. Erlotinib solubility decreases as pH increases.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2~8°C

制备方法与用途

这段文字主要介绍了分子靶向治疗的概念及其分类，并以吉非替尼和埃罗替尼为例详细阐述了这两种药物的应用。以下是对主要内容的总结：

1. 分子靶向治疗的定义

• 概念：分子靶向治疗是一种针对癌症特异性分子变化给予有力打击的治疗方法，旨在改善治疗效果。
• 目标: 针对特定的蛋白质、受体或其他生物分子。

2. 分子靶向药物分类

根据作用靶点和性质，主要分为以下几类：

1. 小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂：如吉非替尼 (Gefitinib, Iressa, 易瑞沙)，埃罗替尼 (Erlotinib, Tarceva)
2. 抗EGFR的单抗：如西妥昔单抗(Cetuximab)
3. 抗HER-2的单抗：如赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin)
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：如伊马替尼 (Imatinib)
5. 血管内皮生长因子受体抑制剂：如贝伐珠单抗(Avastin)
6. 抗CD20的单抗：如利妥昔单抗(Rituximab)
7. 蛋白酶激酶-1(IGFR-1)激酶抑制剂：如NVP-AEW541
8. 其他：如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等

3. 吉非替尼和埃罗替尼的应用与研究结果

• 应用：

  • 针对肺癌的治疗。
  • BR21研究：一线或二线化疗失败后的晚期NSCLC病人，比较单用埃罗替尼和安慰剂。
  • TRIBUTE研究：将埃罗替尼与卡铂加紫杉醇合用对比单独化疗。
  • TALENT研究：比较埃罗替尼与健择+顺铂联合治疗的效果。

• 结果：

  • BR21研究显示埃罗替尼组在总生存率和症状改善方面优于对照组。
  • TRIBUTE研究和TALENT研究未显著证明埃罗替尼能提高化疗疗效，两者的有效率、中位生存期及肿瘤进展时间无明显差异。

4. 不良反应与注意事项

• 常见不良反应：皮疹、发热、厌食、消化不良等。
• 少见但需要注意的副作用包括骨髓抑制、转氨酶升高、溶血性贫血和血小板减少等。
• 注意药物相互作用，如酮康唑或利福平可能改变埃罗替尼的代谢。

5. 结论

分子靶向治疗通过针对特定分子实现精准打击，在临床实践中显示出显著效果。吉非替尼和埃罗替尼作为EGFR抑制剂的应用研究为肺癌及其他癌症提供了新的治疗策略，但也需要在实际应用中注意其不良反应与注意事项。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃罗替尼 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、70.0 MPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 厄洛替尼杂质
  参考文献：
  名称：

  鉴定可能对P450酶的失活负责的厄洛替尼的酮反应性中间体。

  摘要：

  酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（ELT）在临床上广泛用于治疗非小细胞肺癌。不幸的是，在治疗期间发生了严重的药物性肝损伤和其他不良反应。同时，据报道ELT是细胞色素P450（CYP）3A4和3A5的一种基于机制的灭活剂。这项研究的目的是鉴定ELT的乙烯酮中间体，并研究炔属生物活化与ELT引起的酶失活之间的关系。使用4-溴苄胺作为捕集剂，在人的ELT微粒体温育中检测到乙烯酮中间体。CYP 3A4和3A5主要促进ELT的生物活化。微粒体温育研究表明，烯酮中间体在赖氨酸残基处共价修饰了酶蛋白，破坏了血红素的结构。ELT的乙烯基和乙基类似物显示出较小的酶抑制作用（小于20％），而ELT灭活了60％以上的酶。本研究提供了一种新型的ELT生物激活途径，并促进了对ELT诱导的基于机制的酶失活和肝损伤机制的理解。

  DOI：

  10.1124/dmd.117.079327
• 作为产物：
  描述：

  methoxyethoxy 3,4-bis(2-methoxyethoxy)-benzoate 在 sodium dithionite 、 四磷十氧化物 、 水 、 硝酸 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 、 尿素 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 水 、 溶剂黄146 、 甲苯 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 埃罗替尼
  参考文献：
  名称：

  通过苯基苯甲脒中间体的闭环反应合成酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的改进收敛方法

  摘要：

  已经开发了一种改进的收敛和经济的方法，用于合成厄洛替尼、4-苯胺基喹唑啉和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。由合适的 2-氨基苄腈中间体和 3-乙炔基苯胺形成该 4-苯胺基喹唑啉的最后两个步骤进行了改进，并在简单的一锅反应中进行。研究并确定从合适的甲脒中间体和 3-乙炔基苯胺形成厄洛替尼的闭环机制通过形成苯基苯甲脒中间体进行，而不是涉及早先报道的 Dimroth 重排。首次分离并表征了新的苯甲脒中间体。

  DOI：

  10.5012/bkcs.2011.32.3.909
• 作为试剂：
  描述：

  埃罗替尼 、 、 氮气 、 二氯甲烷 在 Acetone cardice 、 C8 、 甲醇 、 水 、 埃罗替尼 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 N-(5-ethynyl-2-chlorophenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  Derivatives of erlotinib

  摘要：

  本发明涉及新的化合物及其盐酸盐。更具体地说，本发明涉及从厄洛替尼衍生出的新化合物及其盐酸盐。本发明还提供包含本发明中一种或多种化合物和载体的组合物以及使用所述化合物和组合物治疗通过给予表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂（例如厄洛替尼）有益治疗的疾病和症状的方法。

  公开号：

  US08575339B2

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] TARGETED DELIVERY AND PRODRUG DESIGNS FOR PLATINUM-ACRIDINE ANTI-CANCER COMPOUNDS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE ET CONCEPTIONS DE PROMÉDICAMENTS POUR COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE PLATINE ET D'ACRIDINE ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：WAKE FOREST SCHOOL OF MEDICINE

  公开号：WO2013033430A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Acridine containing cispiaiin compounds have been disclosed that show greater efficacy against cancer than other cisplatin compounds. Methods of delivery of those more effective eisp!aiin compounds to the nucleus in cancer ceils is disclosed using one or more amino acids, one or more sugars, one or more polymeric ethers, C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15, folic acid, av03 iniegriii RGD binding peptide, tamoxifen, endoxifen, epidermal growth factor receptor, antibody conjugates, kinase inhibitors, diazoles, triazol.es, oxazoies, erlotinib, and/or mixtures thereof; wherein R]§ is a peptide.

  含有环丙啶结构的吖啶类化合物已被披露，显示出比其他顺铂类化合物更有效地对抗癌症。使用一种或多种氨基酸、一种或多种糖、一种或多种聚合醚、C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15、叶酸、av03整合RGD结合肽、他莫昔芬、恩多西芬、表皮生长因子受体、抗体结合物、激酶抑制剂、二唑类化合物、三唑类化合物、噁唑类化合物、厄洛替尼和/或它们的混合物将这些更有效的吖啶类化合物传递到癌细胞核中的方法被披露；其中R]§是一个肽。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。