夫拉平度盐酸盐 | 131740-09-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: 夫拉平度盐酸盐
• 中文别名: (-)-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐；盐酸夫拉平度；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]苯并吡喃-4-酮盐酸
• 英文名称: Flavopiridol hydrochloride
• 英文别名: alvocidib hydrochloride；flavopiridol；2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl]chromen-4-one;hydron;chloride
• CAS: 131740-09-5
• 化学式: C₂₁H₂₀ClNO₅*ClH
• 分子量: 438.307
• InChiKey: LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N

物化性质

• 熔点：
  169.5-170°C
• 比旋光度：
  24D -1.73 to -3.9°
• 溶解度：
  在水中的溶解度~2mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.73
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  90.2
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  DJ2978830
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Flavopiridol HCl (NSC 649890 HCl, alvocidib, L86-8275, HMR-1275, DSP-2033)与ATP竞争性抑制CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，在无细胞试验中IC50为~40 nM。它对CDK1/2/4/6的选择性比作用于CDK7高7.5倍。最初，Flavopiridol被发现能够抑制EGFR和PKA的活性。此外，Flavopiridol HCl还诱导自噬和内质网应激反应，并能阻止HIV-1的复制。Phase 1/2。

靶点

Target	Value
CDK1	40 nM (Cell-free assay)
CDK2	40 nM (Cell-free assay)
CDK4	40 nM (Cell-free assay)
CDK6	40 nM (Cell-free assay)
CDK7	300 nM (Cell-free assay)

体外研究

Flavopiridol最初被发现能够抑制表皮生长因子受体和蛋白激酶A的活性，IC50分别是21 μM 和122 μM。它能诱导多种生理相关浓度下的细胞增殖，并在60种人癌细胞系中进行测试。Flavopiridol以时间和浓度依赖性方式诱导人类乳腺癌细胞G1期阻滞并抑制CDK2和CDK4。此外，短时处理（约12小时）能诱导造血细胞系的凋亡，包括SUDHL4、SUDHL6（B细胞系）、Jurkat 和MOLT4（T细胞系）以及HL60（髓细胞系）。在克隆形成实验中，Flavopiridol在23人肿瘤模型中的平均IC70是8 ng/mL。最近的一项研究表明，它能诱导人脑胶质瘤T98G细胞系的AKT-Ser473磷酸化。

体内研究

以最大耐受剂量10 mg/kg/day给药四天后，并在第7-11天继续给药，Flavopiridol表现出对PRXF1337肿瘤的消退以及对PRXF1369肿瘤长达四周的停滞。使用7.5 mg/kg Flavopiridol进行静脉内或腹膜内连续注射五天后，大约11/12只皮下人HL-60移植鼠的肿瘤完全消失，并且经过一个疗程治疗后的移植鼠数月无病。在SUDHL-4皮下淋巴瘤模型中，静脉注射7.5 mg/kg Flavopiridol使部分（8/12）或全部（4/12）肿瘤消退，剩余两只未感染的动物超过60天无疾病。整体生长延迟达到73.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  夫拉平度盐酸盐 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 三光气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 ethyl 2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxy-8-[(3S,4R)-3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl{[(2S)-piperidin-2-yl]methyl}carbamate ditrifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  WO2023/27032

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4R)-4-(3-acetyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-1-methyl-3-piperidinol 在 盐酸 、 potassium tert-butylate 、 三溴化硼 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 氯苯 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 夫拉平度盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING CIS-(-) FLOCINOPIPERIDOL

  摘要：

  本发明提供了一种方法，当使用(+)-二苯乙酸-D-酒石酸对(±)-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-哌啶酮进行光学分离时，加入以醚为基础的溶剂，从而得到极高收率的(R)-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-哌啶酮(+)-二苯乙酸-D-酒石酸盐，将其制成悬浮液，经过碱处理，随后使用“三维笨重还原剂”，从而以惊人的高选择性产生顺式-(−)-氟西匹啶醇。

  公开号：

  US20220220072A1

文献信息

• [EN] ALVOCIDIB PRODRUGS AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE L'ALVOCIDIB ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉINES KINASES
  申请人：TOLERO PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018094275A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  Compounds having the following structure (I) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2 and R3 are as defined herein, and wherein at least one of R1, R2 and R3 is not H, are provided. Pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods for use of the compounds for treating diseases associated with overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK) are also provided.

  提供具有以下结构（I）或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的化合物，其中R1、R2和R3如本文所定义，并且其中至少一个R1、R2和R3不是H。还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗与细胞周期依赖性激酶（CDK）过度表达相关疾病的方法。
• Super-enhancers and methods of use thereof
  申请人：Whitehead Institute for Biomedical Research

  公开号：US10160977B2

  公开（公告）日：2018-12-25

  The present invention relates in some aspects to super-enhancers and related compositions, methods, and agents that are useful for modulating expression of cell type-specific genes that are required for maintenance of cell identity (e.g., embryonic stem cell identity) or maintenance of a disease state (e.g., cancer).

  本发明在某些方面涉及超级增强剂及相关组合物、方法和制剂，它们可用于调节细胞类型特异性基因的表达，这些基因是维持细胞特性（如胚胎干细胞特性）或维持疾病状态（如癌症）所必需的。
• Maturation of hepatocyte-like cells derived from human pluripotent stem cells
  申请人：Takara Bio Europe AB

  公开号：US10294457B2

  公开（公告）日：2019-05-21

  The present invention relates to directed differentiation and maturation of hepatocyte-like cells. In particular, the present invention relates to exposure of hepatocyte-like cells to an activator of a retinoic acid responsive receptor, such as retinoic acid (RA), optionally in combination with an inhibitor of GSK-3 (Glycogen synthase kinase 3) or activator of Wnt signalling and/or with the overlay of the cells with one or more components characteristic of the mammalian extracellular matrix (matrix overlay). The present invention also relates to exposure of hepatocyte-like cells to an activator of a retinoic acid responsive receptor, such as retinoic acid (RA), optionally in combination with an inhibitor of a cycline dependent kinase (CDK) and/or with the overlay of the cells with one or more components characteristic of the mammalian extracellular matrix (matrix overlay). The hepatocyte-like cells obtained in accordance with the present invention show a phenotype which is more similar to that of primary hepatocytes than previously shown.

  本发明涉及肝细胞样细胞的定向分化和成熟。特别是，本发明涉及将肝细胞样细胞暴露于视黄酸反应受体的激活剂，如视黄酸（RA），可选择与 GSK-3（糖原合酶激酶 3）抑制剂或 Wnt 信号激活剂结合使用，和/或将细胞与哺乳动物细胞外基质的一种或多种特征成分（基质覆盖）结合使用。本发明还涉及将肝细胞样细胞暴露于视黄酸反应受体的激活剂，如视黄酸（RA），可选择与细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂结合使用，和/或将细胞与哺乳动物细胞外基质的一种或多种特征成分覆盖（基质覆盖）。根据本发明获得的肝细胞样细胞显示出的表型比以前显示的更类似于原代肝细胞的表型。
• Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
  申请人：Piramal Enterprises Limited

  公开号：US10555931B2

  公开（公告）日：2020-02-11

  The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and at least one antioxidant enzyme inhibitor for use in the treatment of cancer. The present invention also relates to a method for the treatment of cancer comprising administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a CDK inhibitor and a therapeutically effective amount of at least one antioxidant enzyme inhibitor. The pharmaceutical combination of the present invention exhibits synergistic effect when used in the treatment of cancer.

  本发明涉及一种包含 CDK 抑制剂和至少一种抗氧化酶抑制剂的药物组合，用于治疗癌症。本发明还涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的 CDK 抑制剂和治疗有效量的至少一种抗氧化酶抑制剂。本发明的药物组合用于治疗癌症时具有协同作用。
• Maturation of mammalian hepatocytes
  申请人：Takara Bio Europe AB

  公开号：US10913932B2

  公开（公告）日：2021-02-09

  The present invention relates to directed differentiation and maturation of mammalian hepatocytes, such as human hepatocytes. The hepatocyte obtained in accordance with the present invention show a phenotype which is more similar to that of primary hepatocytes than previously shown. In particular, the present invention relates to exposure of mammalian hepatocytes, such as human hepatocytes, to at least one maturation factor selected from the group consisting of Src kinase inhibitors, vitamin D including precursors, metabolites and analogs thereof, hypoxia inducing compounds, sphingosine and sphingosine derivatives, activators of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), platelet-activating factor (PAF), PKC inhibitors, and combinations thereof.

  本发明涉及哺乳动物肝细胞（如人类肝细胞）的定向分化和成熟。根据本发明获得的肝细胞显示的表型比以前显示的更类似于原代肝细胞的表型。特别是，本发明涉及将哺乳动物肝细胞（如人类肝细胞）暴露于至少一种成熟因子，该因子选自由 Src 激酶抑制剂、维生素 D（包括其前体、代谢物和类似物）、缺氧诱导化合物、鞘磷脂和鞘磷脂衍生物、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激活剂、血小板激活因子（PAF）、PKC 抑制剂及其组合组成的组。