奈拉滨 | 121032-29-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 奈拉滨
• 中文别名: 盐酸苯达莫司汀；奈拉滨及其中间体(研发)；奈拉滨及其中间体；奈拉宾；9beta-D-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺；9-beta-D-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺
• 英文名称: nelarabine
• 英文别名: 9-(β-D-Arabinofuranosyl)-2-amino-6-methoxy-9H-purine；(2R,3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 121032-29-9
• 化学式: C₁₁H₁₅N₅O₅
• 分子量: 297.271
• InChiKey: IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N

物化性质

• 熔点：
  209-217°
• 比旋光度：
  D20 +55.9° (c = 0.27 in DMF)
• 沸点：
  721.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.98±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）、水（轻微、超声处理）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

内拉滨的主要代谢途径是通过腺苷脱氨酶进行O-脱甲基化，形成阿糖-G，阿糖-G经过水解形成鸟嘌呤。此外，部分内拉滨被水解形成甲基鸟嘌呤，甲基鸟嘌呤再经过O-脱甲基化形成鸟嘌呤。鸟嘌呤经过N-脱氨反应形成黄嘌呤，黄嘌呤进一步氧化生成尿酸。尿酸开环后继续氧化，最终形成尿囊素。

The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine. In addition, some nelarabine is hydrolyzed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine. Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid. Ring opening of uric acid followed by further oxidation results in the formation of allantoin.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，接受 nelarabine 单一治疗的难治性或复发性急性白血病患者中，一小部分患者出现了血清酶水平升高。这些升高通常是轻到中度的、短暂的且无症状的。接受 nelarabine 治疗的白血病患者中，有4%的患者转氨酶水平升高超过正常上限的5倍。这些升高很少需要调整剂量或延迟治疗。据报道，由于 nelarabine 引起的临床上明显的肝损伤确实发生过，但具体的细节很少。已发表的一例报告中，将临床上明显的肝损伤归因于 nelarabine，患者在第二次接受 nelarabine 治疗期间迅速出现黄疸，酶水平升高呈肝细胞模式，没有免疫过敏或自身免疫特征，并在停药后迅速改善。

In clinical trials, serum enzymes elevations occurred in a small proportion of patients treated with nelarabine when given as sole therapy for refractory or relapsed acute leukemia. These elevations are generally mild-to-moderate, transient and asymptomatic. Elevations of aminotransferase levels above 5 times the upper limit of normal are reported in 4% of patients with leukemia receiving nelarabine. The elevations rarely require dose adjustment or delay in therapy. Cases of clinically apparent liver injury due to nelarabine have been reported to occur, but few details are available. A single case report of clinically apparent liver injury attributed to nelarabine has been published with rapid onset of jaundice during a second course of nelarabine, a hepatocellular pattern of enzyme elevations, no immunoallergic or autoimmune features and a rapid improvement upon stopping.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：奈拉滨

Compound:nelarabine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

排泄：奈拉滨和ara-G部分通过肾脏排出。

Excretion: Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

197 ± 189 L/h/m² [成年患者患有难治性白血病或淋巴瘤，接受剂量为199至2900 mg/m²]

197  +/-  189 L/h/m2 [Adult patients with refractory leukemia or lymphoma receiving doses of 199 to 2,900 mg/m2]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

物理性质

奈拉滨是一种白色或类白色的结晶性粉末，微溶于水，在25℃、pH值4~10的水中溶解度约为8-9mg/ml。

葛兰素史克研发成功

奈拉滨由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司首次研发成功。2005年10月28日，经美国食品与药品管理局批准，成为治疗至少对两种化疗方案无反应或治疗后复发的急性T-细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)的新药，并于2006年在美国正式上市。该产品在中国未申请专利和行政保护，因此不存在知识产权问题。

奈拉滨是一种脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物，在腺苷脱氨酶(ADA)的作用下，脱去甲基转变为ara-G。随后在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶作用下，经单磷酸化生成具有活性的 ara-G 三磷酸盐（ara-GTP）。在白血病母细胞中逐渐积累并与DNA相结合，抑制DNA合成，促进白血病细胞死亡。此外，其抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性有关。

药理及药代动力学

奈拉滨为脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物，在体内经腺苷脱胺酶催化生成 ara-G，再依次通过脱氧鸟苷激酶和脱氧胞嘧啶核苷激酶单磷酸化生成活性的5’-三磷酸 ara-GTP。白血病母细胞中积聚，由于缺乏磷酸核糖聚合酶（PNP），dGTP 在 T 细胞中选择性积累并抑制 DNA 合成，从而毒杀 T 细胞白血病细胞。

奈拉滨和 ara-G 体内迅速消除，在给予1500mg/m²剂量的奈拉滨后，两者半衰期分别为30分钟和3小时。ara-G 通常在奈拉滨给药完毕时达到峰浓度，并且其峰浓度数值大于奈拉滨的峰浓度，表明奈拉滨可在体内迅速、完全地转化为 ara-G。奈拉滨和 ara-G 部分经肾脏消除，28名成年患者给予奈拉滨后24小时测得的平均肾排泄率分别为6.6±4.7% 和 27±15%。

临床试验

规模的临床试验表明，奈拉滨治疗 T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）和外周 T-细胞淋巴瘤结果令人鼓舞。其潜在适应症还包括靶组织中有高水平核苷酸激酶的非 T 细胞疾病。实际上，在 I 和 II 期临床试验中，接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者使用奈拉滨后出现神经毒性的风险增加。

用法用量

奈拉滨主要用于曾接受至少两种化疗方案治疗但仍无应答、或者病情复发的急性 T 细胞型淋巴母细胞白血病及 T 细胞型淋巴母细胞性淋巴瘤患者。成人推荐剂量为1500mg/m²，静脉输注2小时，每21天为一疗程，在第1、3、5天给药，无需稀释；儿童推荐剂量为650mg/m²，静脉输注1小时，每21天为一疗程，并连续输注5天，无需稀释。成人和儿童的推荐治疗期未明确，临床试验中，除非患者病情加重，不能耐受毒性、即将进行骨髓移植或不再进行治疗。

注意事项

奈拉滨所致神经毒性属于剂量限制性毒性反应，在用药期间应注意观察是否出现意识模糊、嗜睡、惊厥、共济失调、感觉异常和感觉减退等症状。接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者使用奈拉滨后，发生神经毒性的风险增加。

奈拉滨可能导致白细胞减少症、血小板减少症、贫血及中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症），因此应常规进行全血细胞计数（包括血小板计数）。肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症时，可通过静脉水合治疗缓解。存在高尿酸血症风险的患者可考虑服用别嘌醇。

免疫缺陷患者使用奈拉滨期间应避免注射活疫苗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奈拉滨 在 E_. coli adenosine deaminase 作用下， 生成 9-Β-D-糖呋喃鸟嘌呤
  参考文献：
  名称：

  C6 位手性氨基酸酰胺酶促合成 2-氯嘌呤阿拉伯核苷及其体外抗增殖活性评价

  摘要：

  使用重组大肠杆菌核苷磷酸化酶的转糖基化反应合成了许多在嘌呤 C6 位置含有手性氨基酸酰胺的嘌呤阿拉伯糖苷。2-氯嘌呤核苷与 C6 手性氨基酸酰胺的砷解用于酶促合成，反应平衡向阿拉伯核苷的合成移动。合成的核苷被证明对大肠杆菌腺苷脱氨酶的作用具有抗性。在人急性髓性白血病细胞系 U937 上研究了合成核苷的抗增殖活性。在所有化合物中，丝氨酸衍生物的活性水平 (IC50 = 16 μM) 接近于奈拉滨 (IC50 = 3 μM)，并被评估为具有活性。

  DOI：

  10.3390/ijms24076223
• 作为产物：
  描述：

  鸟嘌呤 在 purine nucleoside 2’-deoxyribosyltransferase from Trypanosoma brucei 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 奈拉滨
  参考文献：
  名称：

  使用来自布鲁氏锥虫的高度通用的嘌呤核苷2'-脱氧核糖基转移酶酶促合成治疗性核苷

  摘要：

  与多步化学方法相比，使用酶来合成核苷类似物具有多个优势，包括化学，区域和立体选择性以及较温和的反应条件。本文报道了来自布鲁氏锥虫的嘌呤核苷2'-脱氧核糖基转移酶（PDT）的生产，表征和利用。Tb PDT是一种二聚体，不仅在很宽的温度范围（50–70°C），pH（4–7）和离子强度（0–500 mM NaCl）范围内都显示出出色的活性和稳定性，而且在高温下具有非凡的高稳定性碱性条件（pH 8-10）。bPDT被证明可以熟练地合成许多治疗性核苷，包括去羟肌苷，维达拉滨，克拉屈滨，氟达拉滨和奈拉拉滨。用Ala或Ser进行结构指导的Val11置换，导致变体的活性提高了2.8倍。Tb PDT也共价固定在戊二醛激活的磁性微球上。选择了M Tb PDT3作为最佳衍生物（4200 IU / g，活性回收率为22％），可以轻松地将其重新捕获和再循环用于> 25个反应，而活性损失可忽略不计。最后，男铽PDT3

  DOI：

  10.1002/cctc.201800775

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。
• ANTI-TUMOR EFFECT POTENTIATOR
  申请人：Fukuoka Masayoshi

  公开号：US20120225838A1

  公开（公告）日：2012-09-06

  There is provided an agent for potentiating the effects of an anti-tumor agent. An anti-tumor effect potentiator containing, as an active ingredient, a uracil compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein X represents a C 1-5 alkylene group and one of methylene groups constituting the alkylene group is optionally substituted with an oxygen atom; R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom; and R 3 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a (C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl group, a halogeno-C 1-6 alkyl group or a saturated heterocyclic group.

  提供了一种用于增强抗肿瘤药物效果的药剂。 一种抗肿瘤效应增强剂，其包含以下式(I)所代表的尿嘧啶化合物或其药用可接受的盐作为活性成分： 其中X代表一个C1-5烷基基团，构成该烷基基团的亚甲基基团之一可以选择性地被氧原子取代； R1代表氢原子或一个C1-6烷基基团；R2代表氢原子或卤原子；R3代表一个C1-6烷基基团，一个C2-6烯基基团，一个C3-6环烷基基团，一个(C3-6环烷基)C1-6烷基基团，一个卤代C1-6烷基基团或一个饱和杂环基团。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。