如氟沙星 | 101363-10-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 喹诺酮类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 如氟沙星
• 中文别名: 9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-DE]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸；芦氟沙星
• 英文名称: rufloxacin
• 英文别名: 9-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzothiazine-6-carboxylic acid；9-fluoro-10-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]thiazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylate；7-fluoro-6-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)-10-oxo-4-thia-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate
• CAS: 101363-10-4
• 化学式: C₁₇H₁₈FN₃O₃S
• mdl: MFCD00865073
• 分子量: 363.413
• InChiKey: NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  574.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.54
• 稳定性/保质期：
  盐酸芦氟沙星(Rufloxacin Hydrochloride)的化学式为C₁₇H₁₈FN₃O₃S·HCl，CAS号为106017-08-7。该物质在乙醇-水中结晶时熔点为322～324℃。急性毒性实验结果显示，兔子（雄性）、大鼠（雄性和雌性）口服的半数致死剂量分别为660 mg/kg、631 mg/kg和501 mg/kg。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.411
• 拓扑面积：
  89.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

化学性质

盐酸芦氟沙星（Rufloxacin Hydrochloride）：C₁₇H₁₈FN₃O₃S·HCl。[106017-08-7]。在乙醇-水中结晶，熔点为322～324℃。急性毒性实验中，通过口服给药，在兔子、雄性大鼠和雌性大鼠中的半数致死剂量（LD₅₀）分别为660 mg/kg、631 mg/kg 和501 mg/kg。

用途

盐酸芦氟沙星是一种长效喹诺酮类抗菌药物，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性，尤其对肠杆菌具有较高的抗菌效果。绿脓杆菌、D族链球菌及多数厌氧菌对该药耐药。它对于治疗细菌性前列腺炎有很高的疗效，并且具有良好的耐受性。主要用于治疗由敏感菌引起的泌尿道感染和下呼吸道感染。

生产方法 方法1

首先，将2,3,4-三氯硝基苯经过氟化反应生成2,4-二氟-3-氯硝基苯；然后与巯基乙醇缩合后还原、溴化并环合得到苯并噻嗪。接着，在EMME存在下与苯并噻嗪进行缩合，通过Gould-Jacobs环化反应形成喹诺酮母环，再经水解、氧化和N-甲基哌嗪缩合等步骤最终得到芦氟沙星，并与盐酸成盐可得盐酸芦氟沙星。

方法2

以2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料制备四氟苯甲酰乙酸乙酯，再通过N-甲基哌嗪缩合、与N,N-二甲基甲酰胺（DMFA）反应后进行置换和分子内亲核取代环化生成喹诺酮母环。最终水解成盐得到盐酸芦氟沙星。

方法3

2,3,4-三氟硝基苯溶于无水乙醇，0℃以下滴加三乙胺并反应至完全；减压浓缩后加水，用氯仿提取得中间体（Ⅰ），直接用于下一步反应。将中间体（Ⅰ）、乙醇、氯化铵和水混合，在40℃下加入铁粉及稀盐酸反应完全，回收乙醇后，用乙酸乙酯提取并浓缩得到中间体（II）。中间体（II）与40%氢溴酸在120℃下反应至完全，减压蒸出氢溴酸得中间体（Ⅲ），再加热，用碳酸钠调节pH值为9，在50℃下反应。回收乙醇后，用氯仿提取、浓缩得到中间体（Ⅳ）。中间体（Ⅳ）与EMMF在120℃下进行反应，加入PPA升温至160℃继续反应；冷却过滤并用二甲基甲酰胺和甲醇(5:2)重结晶得中间体(V)，收率为69%。中间体(V)与40%氟硼酸混合，在约50℃下反应后冷却，过滤，再用二甲基甲酰胺和甲醇（5:2）进行重结晶得到中间体(VI)，收率为96%。最后将中间体（VI）、N-甲基哌嗪、三乙胺及二甲基甲酰胺混合，在50～60℃下反应，回收溶剂后加入5%氢氧化钠溶液溶解剩余物过滤；滤液用2mol/L盐酸调至pH=7。再次过滤得芦氟沙星，收率为76.9%，熔点为300～301℃。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	rufloxacin-1-oxide	101337-89-7	C17H18FN3O4S	379.412
  ——	10-chloro-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido<1,2,3-de><1,4>benzothiazine-6-carboxylic acid	101337-81-9	C12H7ClFNO3S	299.71
  ——	10-chloro-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido<1,2,3-de><1,4>benzothiazine-6-carboxylic acid 1-oxide	101337-84-2	C12H7ClFNO4S	315.709
  ——	ethyl 10-chloro-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido<1,2,3-de><1,4>benzothiazine-6-carboxylate	101337-97-7	C14H11ClFNO3S	327.764

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  N-去甲基芦氟沙星	1,8-ethylthio-6-fluoro-7-piperazin-1-yl-quinoline-4(1H)-one-3-carboxylic acid	101337-87-5	C16H16FN3O3S	349.386
  ——	9-fluoro-2,3-dihydro-10-4'-methyl-1'-piperazinyl-7-oxo-7H-pyrido<1,2,3-de>-1,4-benzothiazine	——	C16H18FN3OS	319.403

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  如氟沙星 在 哌啶 、 水 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 magnesium chloride 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 1,8-ethylthio-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(4-hydroxycinnamoyl)quinolin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：式I中，芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明的一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，实现了氟喹啉酮骨架与丙烯酮骨架的有效拼合，进而构筑了新的氟喹诺酮“类查尔酮”化合物，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性及抗耐药性，并降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

  公开号：

  CN111303189A
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 10-chloro-9-fluoro-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido<1,2,3-de><1,4>benzothiazine-6-carboxylate 在 lead(IV) acetate 、 sodium hydroxide 、 potassium bromide 、 三氯化磷 作用下， 以 水 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.75h， 生成 如氟沙星
  参考文献：
  名称：

  喹诺酮羧酸。2.7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de] [1,4]苯并噻嗪-6-羧酸的合成及抗菌性能评价。

  摘要：

  合成了一系列的吡啶并苯并噻嗪酸衍生物，并对其体外抗菌活性进行了评估。1，4-苯并噻嗪中间体是通过Gould-Jacobs喹啉合成而生成吡啶基苯并噻嗪酸的，其制备方法是将取代的2-氨基苯并噻唑进行水解碱性裂解，然后用1-溴-2-氯乙烷或一氯乙酸进行连续环缩合反应，然后通过LiAlH4。吡啶并苯并噻嗪酸10c，30和31对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体显示出强大的抗菌活性。讨论了构效关系。化合物9-氟-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶基[1,2,3-de] [1,4]苯并噻嗪-6-羧酸已发现酸（31）（MF-934）具有抗菌活性，

  DOI：

  10.1021/jm00386a005
• 作为试剂：
  描述：

  2'-脱氧鸟苷 在 氧气 、 如氟沙星 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.1h， 生成 8-OH-脱氧鸟嘌呤 、 2,2-diamino-4-[(2-deoxy-β-D-erythro-pentafuranosyl)amino]-5-(2H)-oxazolone 、 (4R*)-4,8-dihydro-4-hydroxy-8-oxo-2'-deoxyguanosine 、 (4S*)-4,8-dihydro-4-hydroxy-8-oxo-2'-deoxyguanosine
  参考文献：
  名称：

  抗菌氟喹诺酮鲁氟沙星在分离的DNA和2'-脱氧鸟苷中光诱导的II型鸟嘌呤氧化。

  摘要：

  已经评估了I型（自由基）和II型（单氧）机制在卢氟沙星（RFX）光诱导的DNA中生成8-羟基-2'-脱氧鸟苷的作用。该氟喹诺酮药物已被证明能够光诱导某些DNA碱基氧化产物（例如8-OH-dGuo）的水平升高，这些产物指示诱变和致癌事件，可能对衰老过程有影响。两种光敏机理的相对权重是通过测定2'-脱氧鸟苷（dGuo）的两种不同光产物获得的，它们可诊断两种不同的途径，即（4R）-和（4S）-4,8-​​二氢-4-羟基-8-氧代-2′-脱氧鸟苷和2，2-二氨基-4-[（2-脱氧-β-D-赤-五呋喃糖基）氨基] -2，5-二氢恶唑-5-酮。观察到的II型反应占优势，这与RFX的三重态能将其能量高效转移到分子氧从而产生单线态氧这一事实相符。光物理测量表明，卢氟沙星光电离产生的水合电子与dGuo，Thd和DNA反应，而这些生物分子以低效率淬灭RFX三重态。卢氟沙星荧光的静态猝灭表明该药物与DNA和dG

  DOI：

  10.1021/tx025530i

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。
• [EN] PROGRAMMABLE POLYMERIC DRUGS<br/>[FR] MÉDICAMENTS POLYMÈRES PROGRAMMABLES
  申请人：SONY CORP

  公开号：WO2020210689A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Compounds useful as biologically active compounds are disclosed. The compounds have the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, M and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds are also provided.

  披露了作为生物活性化合物有用的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、L2、M和n如本文所定义。还提供了与这些化合物的制备和使用相关的方法。
• [EN] AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND INFLAMMATORY DISEASES STRUCTURALLY BASED ON 4(1 H)-QUINOLONE<br/>[FR] AGENTS DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET INFLAMMATOIRES AYANT UNE STRUCTURE BASÉE SUR LA 4(1H)-QUINOLONE
  申请人：UCL BUSINESS PLC

  公开号：WO2015189560A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present invention provides a compound of formula I, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or N-oxide thereof for use in the treatment or prevention of a cardiovascular disease or of an inflammatory disease or condition:

  本发明提供了一种式I的化合物，其互变异构体，或其药用可接受的盐或N-氧化物，用于治疗或预防心血管疾病或炎症性疾病或症状。
• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND NEW USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS ET NOUVELLES UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：REDX PHARMA PLC

  公开号：WO2017046603A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  This invention relates to a series of compounds of formula (I) for use in treating infections caused by obligate anaerobic bacteria, including Clostridium difficile, and to methods of treating said infections by administering said compounds. The compounds can be used against strains of obligate anaerobic bacteria that have developed resistance to other antibiotics. Many compounds used in the invention contain a tricyclic ring system.

  这项发明涉及一系列化合物的公式（I），用于治疗由厌氧细菌引起的感染，包括难辨梭菌，并且涉及通过给予这些化合物来治疗上述感染的方法。这些化合物可用于对抗已对其他抗生素产生抗药性的厌氧细菌菌株。该发明中使用的许多化合物包含三环环系统。
• [EN] ANTIBIOTIC RESISTANCE BREAKERS<br/>[FR] AGENTS DE RUPTURE DE RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
  申请人：KING S COLLEGE LONDON

  公开号：WO2018220365A1

  公开（公告）日：2018-12-06

  The invention relates to antibiotic compounds of formula (A1) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, tautomers and combinations thereof, wherein X and L are optional linkers and one of RA or R1 comprises Ar1, wherein Ar1 is an antibiotic resistance breaker moiety which comprises an optionally substituted C6-10 aryl, C7-13 aralkyl, C5-10 heteroaryl, C6-13 heteroaralkyl, C5-10 heterocyclyl, C6-13 heterocyclalkyl, C3-10 carbocyclyl, C4-13 carbocyclalkyl, -C(=NR')-NR'R'' or –CH2- CH=CH2 group; wherein after administration of the compound to a bacterial infection this moiety reduces or prevents efflux. The invention also discloses pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (A1) and the use of such compounds as medicaments, in particular, to treat bacterial infections, such as drug-resistant bacterial infections.

  该发明涉及公式（A1）的抗生素化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、互变异构体和它们的组合，其中X和L是可选的连接物，RA或R1中的一个包括Ar1，其中Ar1是一种抗生素耐药性破坏基团，包括可选择取代的C6-10芳基，C7-13芳基烷基，C5-10杂芳基，C6-13杂芳基烷基，C5-10杂环烷基，C6-13杂环烷基，C3-10碳环烷基，C4-13碳环烷基，-C(=NR')-NR'R''或–CH2- CH=CH2基团；在将该化合物用于细菌感染后，该基团减少或预防外流。该发明还公开了包括公式（A1）化合物的药物组合物以及将这些化合物用作药物的用途，特别是用于治疗细菌感染，如耐药性细菌感染。