安倍生坦 | 177036-94-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 安倍生坦
• 中文别名: 2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸；安贝生坦；安倍生坦AMBRISENTAN(研发中)；苯丙酸,Α-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]-Β-甲氧基-Β-苯基-,(ΑS)；安立生坦
• 英文名称: ambrisentan
• 英文别名: (2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid；(2S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid
• CAS: 177036-94-1
• 化学式: C₂₂H₂₂N₂O₄
• 分子量: 378.428
• InChiKey: OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 熔点：
  >150°C (dec.)
• 沸点：
  551.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.228±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  81.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

安贝森坦主要通过尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）1A9S、2B7S、1A3S代谢，形成安贝森坦葡萄糖醛酸苷。安贝森坦还以较小程度通过CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19代谢，形成4-羟甲基安贝森坦，后者进一步葡萄糖醛酸化成4-羟甲基安贝森坦葡萄糖醛酸苷。

Ambrisentan is a metabolized primarily by uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) 1A9S, 2B7S,1A3S to form ambrisentan glucuronide. Ambrisentan is also metabolized to a lesser extent by CYP3A4, CYP3A5 and CYP2C19 to form 4- hydroxymethyl ambrisentan which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

安贝森坦与血清转氨酶升高的发生率较低（0%至3%），在临床试验中与安慰剂接受者的发生率相似。这些升高通常是轻微的（很少超过3倍ULN），短暂的，并且不伴随症状。因此，在安贝森坦治疗期间，不再常规推荐每月监测血清转氨酶水平。 目前还没有关于安贝森坦与黄疸相关的临床明显肝损伤的已发表报告，但其使用范围有限。其他内皮素受体拮抗剂（波森坦、西他森坦）已与急性肝损伤的病例相关联，其中一些情况严重。疾病的发作通常在使用波森坦后1到6个月内，酶模式通常是肝细胞型或混合型。免疫过敏特征通常不存在，自身抗体缺失或低滴度存在。西他森坦与几例致命性急性肝衰竭相关，因此未在美国获得批准，后来在其他地方停止使用。安贝森坦尚未与类似病例相关联，其化学结构足够不同，以表明缺乏对这种并发症的交叉敏感性。 可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。

Ambrisentan is associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (0% to 3%) that in clinical trials was similar to the rate in placebo recipients. These elevations are usually mild (rarely above 3 times ULN), transient and not associated with symptoms. For these reasons, monthly monitoring of serum aminotransferase levels is no longer routinely recommended during ambrisentan therapy. There have also been no published reports of clinically apparent liver injury with jaundice associated with ambrisentan, but it has had limited general use. Other endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxsentan) have been linked to cases of acute liver injury, some of which have been severe. The onset of illness was usually within 1 to 6 months of starting bosentan and the enzyme pattern was typically hepatocellular or mixed. Immunoallergic features were usually not present and autoantibodies absent or present in low titer. Sitaxsentan was linked to several cases of fatal acute liver failure, for which reason it was not approved in the United States and was later withdrawn from use elsewhere. Ambrisentan has not been linked to similar cases and its chemical structure is sufficiently different to suggest lack of cross sensitivity to this complication. Likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：安倍生坦

Compound:ambrisentan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

安贝森坦（Ambrisentan）口服给药后吸收迅速，血浆峰浓度大约在给药后2小时出现。在治疗剂量范围内，Cmax（最高血药浓度）和AUC（药时曲线下面积）与剂量成正比增加。安贝森坦的绝对口服生物利用度尚不清楚。食物不影响其吸收。

Ambrisentan is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occuring around 2 hours after oral administration. Cmax and AUC increase proportionally with dose across the therapeutic dosing range. Absolute oral bioavailability of ambrisentan is unknown. Absorption is not affected by food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

安贝森坦主要通过非肾脏途径清除。与其代谢物一起，安贝森坦在肝脏和/或肝脏外代谢后主要存在于粪便中。口服给药后，约22%的给药剂量在尿液中回收，其中3.3%为未改变的安贝森坦。

Ambrisentan is primarily cleared by non-renal pathways. Along with its metabolites, ambrisentan is primarily found in the feces following hepatic and/or extra-hepatic metabolism. Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Ambrisentan在红细胞中的分布较低，男性与女性的平均血:血浆比分别为0.57和0.61。

Ambrisentan has a low distribution into red blow cells, with a mean blood:plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康受试者中，安贝森坦的平均口服清除率为38毫升/分钟，而在肺动脉高压患者中为19毫升/分钟。

The mean oral clearance of ambrisentan was found to be 38 mL/min in healthy subjects and 19 mL/min in patients with pulmonary artery hypertension.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R62/63
• 海关编码：
  2933599090
• RTECS号：
  UA2459660
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

内皮素受体拮抗剂

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的严重呼吸道疾病，发病率超过50%。肺动脉高压（PH）是其常见并发症之一，主要由慢性缺氧导致的肺血管收缩和肺血管重塑引起。严重的PH可导致右室压力增高、右室肥大、心肌充血水肿及间质纤维化等，最终引发右室重构和右心衰竭。因此，降低肺动脉压治疗对COPD患者至关重要，不仅能够改善通气-血流比，还能减轻右心负荷，有助于减少肺心病的发生。

根据《2010肺高血压诊治指南》的规定，肺动脉高压的诊断标准为：在海平面状态下、静息时，右心导管检查肺动脉平均压（mPAP）大于25 mmHg。正常人的mPAP为（14±3）mmHg，最高不超过20 mmHg。

根据我国特发性和家族性PAH注册登记研究结果，最常见的症状包括活动后气短和乏力（98.6%）、胸痛（29.2%）、晕厥（26.4%）、咯血（20.8%）、心悸（9.7%），以及其他如下肢水肿、胸闷、干咳、心绞痛、腹胀及声音嘶哑等。目前用于降低肺动脉压力的药物种类较少，安立生坦是一种选择性的内皮素受体拮抗剂，具有减低内源性血管收缩、抑制细胞增生和炎症等多种作用。

安立生坦

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 药理作用：由CYP 3A、CYP 2C19、5'-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、CYP1A9S、CYP2B7S以及CYP1A3S进行代谢，是器官阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂） 制备方法：体内研究显示与酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、他达拉非等药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变。同时使用本药也不会影响华法林、地高辛、昔多芬、他达拉非、乙炔雌二醇或炔诺酮的药代动力学参数

注意事项：

1. 在使用其他内皮素受体拮抗剂后，可能会出现血红蛋白浓度及血细胞比容下降的现象。
2. 外周性水肿是此类药物已知的副作用之一。在安慰剂对照研究中，接受5或10 mg本药治疗患者的外周性水肿发生率更高。
3. 治疗3至6个月后，有约25%的患者精子计数下降至少50%，其中一名患者出现明显精子减少，并且在随后6周内仍检测到低水平的精子计数。停止使用该药物后两个月，精子计数恢复至基线水平。
4. 如患者在开始服用本药期间出现急性肺水肿，则需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如确诊则应立即停用本药。

总体而言，安立生坦是一种安全、有效且靶向性好的治疗肺动脉高压的药物。由Chemicalbook的王旭艳编辑整理（2016-6-16）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  安倍生坦 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 sodium (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  Stable solid salts of ambrisentan

  摘要：

  阿布利生坦的新固态盐包括磷酸盐、阿布利生坦钠盐和阿布利生坦叔丁基铵盐，以结晶态、非晶态、无水或水合物形式存在。

  公开号：

  EP2476670A1
• 作为产物：
  描述：

  3, 3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯 在 盐酸 、 三氟化硼乙醚 、 水 、 lithium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 安倍生坦
  参考文献：
  名称：

  암브리센탄의 제조방법

  摘要：

  本发明涉及一种经济高效地制备高纯度环戊烯醇的方法以及用于该方法的新中间体。根据本发明，利用L-脯氨酰胺可以经济高效地光学分离2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸，从而可以大规模生产具有99.9%以上纯度和光学纯度的晶体环戊烯醇。

  公开号：

  KR20160039907A

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'ENDOTHÉLINE
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2013057468A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention relates to a novel process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is a methyl or methoxy group; to certain novel intermediates prepared in such a process and their use.

  本发明涉及一种新型制备式(I)化合物的方法，其中R为甲基或甲氧基；以及在这种方法中制备的某些新型中间体及其用途。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• INHIBITORS OF FLAVIVIRIDAE VIRUSES
  申请人：Canales Eda

  公开号：US20110020278A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  Provided are compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds, compositions, and methods provided are useful for the treatment of Flaviviridae virus infections, particularly hepatitis C infections.

  提供的是I式化合物： 及其药用可接受的盐和酯。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗黄病毒科病毒感染，特别是丙型肝炎感染，是有用的。
• SUBSTITUTED 2,4 DIAMINO-QUINOLINE AS NEW MEDICAMENT FOR FIBROSIS, AUTOPHAGY AND CATHEPSINS B (CTSB), L (CTSL) AND D (CTSD) RELATED DISEASES
  申请人：Genoscience Pharma SAS

  公开号：EP3620164A1

  公开（公告）日：2020-03-11

  The present invention relates to novel 2-primary amino-4-secondary amino-quinoline derivatives, their manufacture, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments. The active compounds of the present invention can be useful as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of fibrosis and/or fibrosis related diseases, or for use as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of the autophagy and/or autophagy related diseases and for the inhibition of the autophagy flux, or for use in the inhibition of cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) and/or cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) related diseases; with the proviso that said compounds are not to be used for the treatment of any forms of cancers.

  本发明涉及新型2-初级氨基-4-次级氨基喹啉衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作药物治疗和/或减少和/或预防纤维化和/或与纤维化相关疾病，或用作药物治疗和/或减少和/或预防自噬和/或与自噬相关疾病以及抑制自噬通量，或用于抑制蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）和/或与蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）相关疾病；但所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。